星形胶质细胞产生的IL-15对脑出血疾病继发性脑损伤的作用及机制研究

Inflammation and immune response in the central nervous system contribute to formation of PHE and secondary brain injury after intracerebral hemorrhage (ICH). However, still unclear is to what extent and by what mechanism the local inflammatory factors derived by CNS cells may contribute to such process. Brain hemorrhage activates astrocytes. Our preliminary results demonstrated that IL-15 is abruptly up-regulated after the induction of brain hemorrhage. And its major source is astrocyte. Using astrocyte-specific IL-15-expressing transgenic (GFAP-IL-15tg) mouse line, we found astrocytic IL-15 exacerbate neurodeficits after ICH by injection of bacterial collagenase or autologous blood. We hypothesize that astrocytic IL-15 accelerates ICH progression via boosted CNS immune and inflammatory responses. Our objectives are to: 1) Ascertain the impact of astrocytic IL-15 on BBB integrity and PHE progression. 2) Elucidate the effects of astrocytic IL-15 on CNS immune and inflammatory responses. 3) Determination of the contributions of IL-15-dependent immune cells to hemorrhagic stroke. The outcome of this proposal will reveal the role of IL-15 and its associated immune cells in ICH brain injury, and hence provide a novel target for immunotherapies in ICH.

炎症与免疫反应是造成脑出血后继发性脑损伤和脑水肿的关键因素，然而中枢神经系统(CNS)产生的特定炎性因子在该进程中的作用目前仍缺乏深入的研究。脑出血激活神经胶质，我们发现IL-15在脑出血后迅速上调且主要来源为星形胶质细胞。我们构建了星形胶质细胞过表达IL-15的转基因小鼠并用自体血和胶原酶诱导脑出血模型，发现星形胶质细胞IL-15加重脑出血后的神经功能损伤。我们假设脑出血后，星形胶质产生的IL-15通过促进CNS炎症和增强血肿周边水肿(PHE)进展，从而加重神经功能损伤。因此，本项目拟研究星形胶质细胞IL-15：1) 对脑出血后血脑屏障完整性及PHE进展的影响；2) 对脑出血后中枢免疫反应的影响；3) 在脑出血后调控中枢免疫反应的靶细胞及其机理。本项目将揭示星形胶质IL-15加重出血性脑损伤的作用机制和相关干预靶点。

炎症与免疫反应是造成脑出血后继发性脑损伤和脑水肿的关键因素，然而中枢神经系统(CNS)产生的特定炎性因子在该进程中的作用目前仍缺乏深入的研究。脑出血激活神经胶质，我们发现IL-15在脑出血后迅速上调且主要来源为星形胶质细胞，通过构建星形胶质细胞过表达IL-15的转基因小鼠并用自体血和胶原酶诱导脑出血模型，我们发现星形胶质细胞IL-15加重脑出血后的神经功能损伤。本项目主要研究星形胶质细胞IL-15：1）对脑出血后血脑屏障完整性及PHE进展的影响；2）对脑出血后中枢免疫反应的影响；3）在脑出血后调控中枢免疫反应的靶细胞及其机理。.经过三年项目实施，课题组已经取得了一系列重要研究成果，顺利完成预期目标。主要成果总结如下: 1）利用星形胶质过表达及特异性敲低IL-15的转基因小鼠和慢病毒，揭示了星形胶质细胞IL-15可以加重出血后血脑屏障破坏及脑水肿；2）利用流式细胞术和病理染色，发现星形胶质来源的IL-15可以增加小胶质细胞炎性基因表达，加重脑部炎症水平；3）探索发现在脑出血后给予脑内注射IL-15的单克隆抗体可以有效缓解脑出血后神经功能损伤和脑水肿含量，为靶向干预IL-15治疗脑出血疾病的临床应用提供前期数据。4）揭示以NK细胞为代表的天然免疫细胞参与脑出血后脑水肿形成的免疫机制；及深入研究脑出血后星形胶质细胞来源的SHH蛋白调控血脑屏障完整性的细胞分子机制，为研究星形胶质细胞来源的IL-15在脑出血后介导的神经炎症提供理论补充。.本项目发表SCI期刊论文7篇，包括Frontiers in immunology（3篇），International Immunopharmacology （1篇），Journal of Experimental Medicine（1篇），Aging and Disease（1篇），Frontiers in Cellular Neuroscience（1篇）。培养博士生4人，硕士生4人。