miR-185-3p靶向WNT2B介导自噬调控鼻咽癌放疗抵抗的机制研究

Autophagy is a hot spot in the field of cancer research in recent years. In our previous study, we have found that miR-185-3p could regulate radioresistance of NPC by targeting WNT2B and confirmed both miR-185-3p and WNT2B could alter the expressions of autophagy biomarker LC3B-II. Furthermore, the radioresistant NPC cells existed a higher level of autophagy, and inhibiting autophagy could reduce the radioresistance of NPC cells. Thus, we supposed that miR-185-3p/WNT2B could regulate radioresistance of NPC via autophagy. For this purpose, the project intends to confirm the role of autophagy in miR-185-3p/WNT2B mediated radioresistance of NPC in vitro and vivo. At the same time, clinical value of the miR-185-3p/WNT2B and autophagy molecules in the pathway were tested on large group of clinical specimens. The propasal aims to discover the molecular biomarkers and therapeutic targets associated with NPC radioresistance.

自噬是近年来肿瘤研究中的热点。课题组前期证实①miR-185-3p靶向WNT2B调控鼻咽癌（NPC）放疗抵抗性；②调控miR-185-3p和WNT2B表达改变NPC细胞自噬相关标志物水平；③NPC放疗抵抗细胞存在自噬水平改变，抑制自噬细胞放疗抵抗性下降。结合现有研究进展，我们推测：miR-185-3p靶向调控WNT2B后，介导自噬途径影响鼻咽癌的放疗抵抗性。为此，本项目拟通过：①体内外实验探讨miR-185-3p/WNT2B对NPC自噬和放疗抵抗的影响；②逆转自噬水平，检测miR-185-3p/WNT2B介导的NPC放疗抵抗是否改变；③通过临床标本验证相关指标在鼻咽癌中的临床价值。本项目的成功实施，是对miR-185-3p靶向WNT2B所介导的NPC放疗抵抗机制的深入研究，为NPC放疗抵抗机理提供新的理论基础。

自噬是肿瘤放疗抵抗研究中的热点。课题组前期构建放疗抵抗细胞株，证实miR-185-3p靶向WNT通路调控鼻咽癌放疗抵抗能力；并发现放疗抵抗细胞存在自噬改变，调控自噬可影响肿瘤细胞放疗抵抗能力；另一方面在细胞中激活、抑制WNT通路能导致自噬指标表达变化。结合研究进展，我们基于miR-185-3p/WNT通路，探讨自噬在头颈鳞癌放疗抵抗的作用机制。通过进一步实验探索发现：①放射线照射可激活多种头颈肿瘤细胞经典Wnt信号通路的活化，并增强自噬；②调控自噬直接影响肿瘤细胞的放疗抵抗性；③经典Wnt信号通路活化通过保护性自噬增加头颈鳞癌的放疗抵抗性；④.Wnt3a在头颈鳞癌患者组织及血清中高表达，与患者临床特征具有相关性，参与头颈鳞癌的发生发展，是头颈鳞癌疗效及预后判断的一个重要分子标志物；⑤. 同期利用前期放疗抵抗细胞，获得lncRNA放疗抵抗差异表达谱，并验证部分lncRNA与鼻咽癌放疗抵抗的相关性。上述发现为头颈肿瘤的放疗抵抗研究提供了新的机制线索，为探寻放疗抵抗病理分型及其精准治疗奠定基础，并对其它恶性肿瘤的研究具有借鉴作用。