基于tau蛋白代谢通路基因多态性和多模态fMRI的遗忘型轻度认知障碍神经网络机制探讨

The characteristics of altered neural networks in amnestic mild cognitive impairment (aMCI) patients with a risk factor for Alzheimer's disease (AD) based on genetic image strategy which has become the hotspot in the field of neuroscience. Especially, little is known about neuroimging pathological mechanisms of aMCI through the association between genetic polymorphisms of tau protein pathways and multi-modality fMRI. Therefore, in the present project, we recruited the aMCI patients and matched controls with age, gender and education. Multi-dimension neuropsychological tests and multi-modality fMRI were used to explore the cognitive function and nerural networks in these subjects. Then, genetic polymorphisms of tau protein pathways and combined effect of these multi-genetic polymorphisms were evaluated. The project was designed to reveal the altered patterns of neural networks based on the level of tau protein pathways. Moreover, the imaging characterization model of the progression of aMCI to AD will be explored.

基于通路水平的遗传影像策略探寻遗忘型轻度认知障碍（Amnestic mild cognitive impairment, aMCI）的神经网络损害特征已成为神经科学领域的研究热点，尤其是tau蛋白代谢通路基因多态性与多模态fMRI技术融合为切入点揭示aMCI 转化为阿尔茨海默病(Alzheimer's disese,AD)的神经影像病理机制在国内外研究尚处于起步阶段。因此，本研究团队将基于在aMCI研究领域的前期积累，结合多维度认知功能评估及多模态fMRI，在中国汉族人群中同期选择aMCI及其匹配健康对照组人群，分析tau蛋白代谢通路基因多态性及其集聚效应，建立基于tau蛋白代谢通路水平的aMCI神经网络损害模式，寻找遗传风险因素影响aMCI向AD转化的影像学表征模型。

基于通路水平的遗传影像策略探寻遗忘型轻度认知障碍的神经网络特征性损害模式已成为神经科学领域的热点。本研究团队将基于在遗忘型轻度认知障碍（Amnestic mild cognitive impairment, aMCI）研究领域的前期积累，结合多维度认知功能评估及多模态fMRI，从多基因水平深入探讨aMCI 转化为阿尔茨海默病(Alzheimer's disese, AD)的神经影像病理机制，揭示AD 发病相关的复杂神经网络下的遗传学基础。. 首先，在国际上首次利用tau蛋白代谢基因通路遗传影像学策略探讨AD高危人群-aMCI的神经影像损害模式：基于tau蛋白异常磷酸化假说选取候选基因及SNPs位点，利用Mass univariate modeling方法探讨基于aMCI患者tau蛋白代谢通路相关基因的集聚效应，发现aMCI患者tau蛋白代谢通路中不同基因的SNP位点作用方式存在差异；tau蛋白代谢通路相关基因的集聚效应主要作用在“小脑-基底节-前额”系统，且与aMCI的非记忆功能损害相关。. 其次，遗传及影像相关研究进一步发现：1）小胶质细胞Toll样受体基因多态性参与AD发生；2）在胆固醇代谢通路相关基因中，aMCI患者中APOE rs429358为核心的遗传变异，并与aMCI患者脑功能损害密切相关；3）丛生蛋白（Clusterin）基因主要作用于aMCI患者静息网络的信息传递区域（information-bridging），而并不是默认网络本身，尤其是在前扣带回区域，并与aMCI患者记忆损害程度具有相关性。. 最后，我们进一步的拓展研究发现，1）aMCI认知功能损害是结构萎缩和功能连接共同作用的结果；2）记忆相关的执行功能衰退假说在aMCI患者认知损害过程中存在重要意义；3）情节记忆子网络在aMCI患者中的损害模式各具有特点：自我参照加工网络损害最为显著；为了完成一个给定的情景记忆任务，aMCI患者出现自我参照加工网络和其他子网功能联系增加的现象。. 总之，本项目研究发现基因通路水平的影像研究策略为探讨神经认知功能障碍的神经影像病理机制提供了新的视角，揭示了遗传风险因素影响aMCI 向AD 转化的影像学表征模型，具有重要的临床意义。