δ-catenin对非小细胞肺癌凋亡的影响及其机制初探

Our latest research indicated that,δ-catenin, a member of p120ctn sub-family, was higher expression in lung cancer, and its higher expression was closly associated with poor prognosis of patients. Moreover,δ-catenin overexpression promoted malignant phenotype of lung cancer cells through regulating the activities of small GTPases. It was reported that JNK could phosphorylate δ -catenin and promoted its degradation, at the same time JNK also mediated neuronic apoptosis. Furthermore, our pilot study revealed that δ-catenin overexpression inhibited the apoptosis of tumor cells. So, this raises the possibility that δ -catenin can inhibit the apoptosis of tumor cells through restraining the activity of JNK pathway. In this study, we plan to examine the expression of δ-catenin and the apoptosis in lung cancer tissues via immunohistochemistry and TUNEL methods, respectively. In addition, we also observe the changes of JNK activity and apoptosis before and after up/down-regulating δ-catenin in lung cancer cells. At the same time, we will further to prove the important role of JNK involved in δ-catenin regulating apoptosis by means of specific inhibitor and stimulator of JNK pathway. Moreover, we will confirm the results derived from in vitro study with xenograft to nude mice.

我们最新的研究显示，p120ctn亚家族中的δ-catenin蛋白在肺癌中表达增高并与患者的不良预后显著相关；此外，过表达δ-catenin通过调节小GTPases酶的活性而促进肺癌细胞的恶性表型。有文献显示JNK通过使δ-catenin磷酸化而促进后者的降解并介导了神经元的凋亡，我们的预实验也发现过表达δ-catenin显著抑制了肿瘤细胞的凋亡，因此我们提出δ-catenin可能通过抑制JNK通路的活性而抑制肿瘤细胞的凋亡。我们拟首先在肺癌组织中借助免疫组化和TUNEL方法分别检测δ-catenin的表达和细胞凋亡情况，然后在肺癌细胞系中检测过表达或干扰δ-catenin前后JNK活性和瘤细胞凋亡情况的改变，并在实验过程中借助JNK的特异性抑制剂和激活剂进一步证明该通路在δ-catenin调节肿瘤细胞凋亡过程中发挥主要作用。此外，我们也将通过裸鼠种植实验来验证体外实验的结果。

δ-catenin蛋白（也被称之为NPRAP蛋白）作为黏附分子Catenin家族中的一员，其在肿瘤演进过程中所发挥的作用也越来越受到人们的关注。包括我们课题组在内的多篇文献报道了δ-catenin在食管癌、前列腺癌、大脑星形细胞瘤及卵巢癌中的表达明显增高并和患者的不良预后密切相关，然而，我们得到的这些结果仅仅是一些表面现象，那么δ-catenin促进肿瘤增殖侵袭的具体机制是什么呢？有文献显示在神经元中JNK可以通过磷酸化δ-catenin而使后者通过蛋白酶体途径降解，从而使δ-catenin促进神经元突触形成的能力显著降低。那么反过来δ-catenin对JNK通路的活性是否有影响呢？众所周知，MAPK家族成员在细胞的生物学活动中发挥重要作用，特别是JNK通路参与了细胞受到外界刺激时引起的细胞凋亡，那么δ-catenin能否通过降低JNK通路的活性而减少肿瘤细胞的凋亡并促进了瘤细胞的侵袭、增殖等生物学行为呢？带着这些疑问我们进行了相关研究并得到了以下科研成果：.1. 在肺癌细胞系中过表达δ-catenin可以显著降低JNK通路的活性，与此同时肿瘤细胞的凋亡比例明显减少，而侵袭能力却显著增加。因此我们可以初步得出这样的结论：δ-catenin可能通过抑制肺癌细胞JNK通路的活性而减少肿瘤细胞的凋亡，进而促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。.2. 为了进一步对比δ-catenin在食道癌中的表达与肺癌中表达的异同，我们利用免疫组化方法在299例食道癌组织芯片上检测了δ-catenin的表达情况。结果显示δ-catenin 在食道癌组织中的表达显著增高，更为重要的是δ-catenin高表达的食道癌患者有着更短的生存时间，而且δ-catenin还是一个判断食道癌患者预后信息的独立危险因素。.3. 另外，我们也检测了δ-catenin在乳腺癌中的表达情况，也得出了δ-catenin的高表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关，也进一步奠定了δ-catenin在肿瘤发生发展中是一个重要的促癌基因的地位，为今后的肿瘤靶向分子治疗提供了实验依据，因此具有重要的临床意义。