相变型超声分子探针评估肝癌生物靶向治疗效果基础研究

Biological targeting therapy is becoming a new hope for cancer patients, but clinical studies have shown that its efficacy in treatment of clinical tumor patients varied a lot. The reason was thought to be the difference in the expression of the target receptor, which leads to the drug concentration difference in tumor. If we can dynamically monitor the expression and changes of the target receptor before or during the biological treatment, it will be very helpful for the personalized biological targeted therapy for tumor patients. Based on the preliminary studies, in this study we aim to realize the dynamical evaluation of the level of tumor receptor expression under ultrasound imaging visualization by targeting the high expression receptor in a tumor model (liver cancer model in nude mice) using a biodegradable nanoparticles, which will be prepared by poly lactic acid-glycolic acid (PLGA) and low boiling point perflurocarbon. At the same time, the low-frequency focused ultrasound will be employed to accelerate the liquid fluorocarbon phase transition to gas to further enlarge the ultrasound molecular imaging signal; On this basis, we will prepare the drug-loaded PLGA nanoparticles and study the ultrasound controllable and efficient ultrasound molecular imaging technique as well as the drug delivery technology in order to provide a novel method for the low toxicity, efficient, personalized chemotherapy under the visualization of ultrasound imaging.

生物靶向治疗有望成为癌症患者的新希望，但临床研究显示，生物靶向治疗对肿瘤患者的疗效不稳定，甚至无效，这与肿瘤患者表达相关靶标受体的有无或者量的差别有关，导致在肿瘤局部汇聚的药物浓度有差别。如果能在靶向治疗之前或治疗过程中，通过影像方式动态监控肿瘤受体的变化情况，实现个性化的给药，将为生物靶向治疗带来极大的帮助。本课题在前期研究基础上，以一种肿瘤模型（裸鼠肝癌模型）为研究对象，针对肿瘤细胞高表达的受体，采用可降解生物材料制备受体靶向的、包裹低氟点液态氟碳的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米粒，实现超声可视下的肿瘤靶向聚集以及受体表达水平的评估；同时，通过低频聚焦超声使液态氟碳相变产生气体，进一步放大超声分子显像信号；在此基础上，制备载药的PLGA纳米粒，研究超声可控性的、高效的超声分子显像肿瘤技术以及促药物释放技术，为低毒、高效、个性化的化疗提供一种可视化的、可控性的新方法奠定基础。

本项目围绕高效的叶酸受体靶向纳米粒的制备以及低功率超声促使纳米粒液气相变的参数优化进行了研究，以及进行了超声分子探针体内显像效果的研究。在研究的过程中，针对我们针对声致相变与光致相变触发液气相变模式存在一定的局限性，以及声致相变与光致相变需要已知肿瘤的具体位置才能进行超声或激光的触发。难于做到肿瘤早期分子显像的问题，我们研究了一种新的液气相变触发方式。我们设计了一种具有磁感应性能的装载全氟已烷（PFH）的介孔四氧化三铁纳米粒，在交变磁场的作用下，通过红外成像仪，成功观察到纳米粒升温过程，并用超声观测到了纳米粒发生液气相转变的过程。同时进行了一系列体内外的实验，针对纳米材料在体内的肿瘤靶向效率存在的问题，提出了应用高频脉冲磁场来调控磁感应性纳米材料聚集的相法，并与国内知名专家团队进行了深入的沟通，交流，待后续进一步研究。为靶向治疗肿瘤的发展提供了良好的实验依据。.目前团队已第一作者，通讯作者，参与者共发表文章20余篇，SCI论著8篇，在投1篇（最高IF18.96），CSCD12篇。培养硕士研究生6名，主研人左国庆教授晋升为博士生导师。4年里在此项目的带动下，项目负责人获得了省部级课题 6 项，厅局级重点项目 1 项，获得科技成果奖励 6 项，获得专利 4 项。圆满的完成了此课题预期的目标，为后续的研究打下了牢固的实验科学基础。