补充甘氨酸对非酒精性脂肪肝的多重影响与代谢网络机制的研究

The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is rising rapidly, serious harm to human health. The pathological basis of NAFLD is glucolipid metabolic disorders, insulin resistance, inflammation and oxidative stress. Thus, blocking above pathogenesis is the key point to prevent NAFLD. Our meta-analysis and previous study found that amino acid metabolism disorders present in patients with obesity, diabetes, metabolic syndrome, and NAFLD, and the circulating glycine levels were significantly lower in all these diseases. Glycine is an important human amino acid, which could be used for biosynthesizing glutathione, heme and creatine, regulating metabolism, oxidation and inflammation, and protecting the liver injury. Thus, this project intends to use a human intervention trial and animal model study to confirm whether glycine can improve liver fat content, glucose-lipid-amino acid metabolism disorders, inflammation and oxidative stress in NAFLD subjects; using animal studies to elucidate the molecular mechanisms of glycine; using metabonomics technology, to find biomarkers of glycine supplement and the immanent connection between glycine metabolism and NAFLD; from human, animal and metabolites of 3 aspects, we would explore the molecular mechanisms and metabolic pathways of the roles of glycine. This study would provide significant basis for preventing and curing for NAFLD.

非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率正在急剧上升，严重危害了人类健康。NAFLD的病理基础是糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症与氧化应激，因此阻断以上多种致病机制是防治的关键。我们的meta分析与前期研究均发现肥胖、糖尿病、代谢综合征以及NAFLD均存在氨基酸代谢紊乱，且血液中甘氨酸含量均显著降低。甘氨酸是人类重要的氨基酸，可用于谷胱甘肽、血红素、肌酸的生物合成，并具有调节代谢、氧化、炎症及保护肝脏等作用。因此本课题拟利用人群干预试验、动物模型系统研究补充甘氨酸是否能改善NAFLD个体的肝脏脂肪含量、糖-脂-氨基酸代谢紊乱、炎症、氧化应激水平；通过动物实验研究其分子生物学机制；利用代谢组学技术，寻找补充甘氨酸的生物标志物，并探讨甘氨酸代谢与NAFLD的内在联系；从人体、动物和代谢产物三个层面深入探讨甘氨酸发挥作用的分子机制与代谢途径,为NAFLD的防治提供依据。

甘氨酸是人类重要的氨基酸，可用于谷胱甘肽、血红素、肌酸的生物合成，并具有调节代谢、氧化、炎症及保护肝脏等作用。前期研究发现肥胖、糖尿病及代谢综合征，血液中甘氨酸含量均显著降低。因此本课题从人群、动物和代谢产物三个层面深入探讨甘氨酸对非酒精性脂肪肝的作用及机制。1. 人群：首先，分析膳食甘氨酸与慢性病的关系，发现膳食甘氨酸摄入量与高血压、高血脂、女性肥胖之间存在显著的负相关关系；其次，血液甘氨酸方面，利用孟德尔随机化分析血液甘氨酸与慢性代谢紊乱疾病的关系，发现血液甘氨酸水平每升高1个标准差，高血压、缺血性心脏病心肌梗死的发病风险可能分别降低7%、11%和18%。最后，开展干预试验，发现甘氨酸5g/d补充6个月可显著降低肝脏脂肪、血液总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及内毒素。2. 动物：利用高脂饲料造模脂肪肝大鼠动物模型，并给与空白、低、中、高剂量甘氨酸干预6周，发现甘氨酸可以显著改善脂肪肝、降低血糖、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，重复验证了人群结果。3.多组学探究甘氨酸改善脂肪肝的机制：利用16s测序，发现高剂量甘氨酸能显著改变肠道菌群组成，使肠道环境向正常健康鼠转变；利用蛋白质组学与代谢组学确定发挥作用的通路，发现补充甘氨酸可以通过改善肝脏胆汁酸、甾醇与甾醇激素、色氨酸、乙醛酸和二羧酸代谢的代谢通路发挥作用。以上结果说明，甘氨酸对于糖脂代谢紊乱人群，是条件必须氨基酸，适当增加膳食甘氨酸、富含甘氨酸的食物食用，可对高血压、高血脂及肥胖起到预防作用；补充甘氨酸5g/d 6个月，可显著改善脂肪肝和调节胆固醇代谢。该研究成果为未来药物与保健品的开发提供了理论基础，为疾病的早期防控提出新方法。发表文章4篇，科普文章13篇，培养硕士研究生4名，另有中文2篇，待发表文章3篇。