壮药排钱草抗肝纤维化的活性成分、构效关系和作用机制研究

排钱草为豆科植物Desmodium pulchellum (L.) Benth 的干燥根，为壮族治疗慢性肝炎、肝硬化常用特色药材, 具有清热利湿、活血祛瘀等功效。在前期研究中确定排钱草总生物碱的抗肝纤维化活性强的基础上，本项目采用以代谢指纹图谱为对照，并与现代植物化学和药理学相结合的技术方法结合，对排钱草总生物碱抗肝纤维化的活性成分进行研究。同时基于活性成分的体内代谢特点，利用组合生物转化技术、有机合成技术相结合，对活性成分进行结构改造，总结构效关系和ADME性质，为从有着广泛临床用药基础的壮药排钱草中发现高效低毒、ADME性质稳定的抗肝纤维化先导药物奠定坚实的基础，为最终研制开发具有确切抗肝纤维化作用的民族特色药品应用于临床。

本项目采用以代谢指纹图谱为对照，并与现代植物化学和药理学相结合的技术方法，对壮药排钱草抗肝纤维化活性成分进行研究。在化学成分研究中，从排钱草提取物中分离并确定了19个化合物，其中3个为新化合物。8个具有一定的抗肝纤维化活性，排钱草根生物活性成分研究表明生物碱类成分是活性成分。急性毒性试验表明，排钱草总生物碱急性毒性分级为中毒。药理学试验发现，排钱草总生物碱对大鼠及人肝星状细胞增殖均具有抑制作用，其机制可能是通过减少PDGF、TGF-β1的产生来实现的。排钱草总生物碱可以降低肝纤维形成过程中重要的胶原蛋白：COLⅠ、COLⅢ、COLⅣ的mRNA水平，抑制细胞内TGF-β1、Co1-I、α-SMA、MMP-2及 TIMP-1 mRNA表达，得出排钱草总生物碱抗肝纤维化作用的可能机制是在基因水平上抑制肝纤维化相关的主要胶原及重要的细胞因子的产生来起作用的。此外，排钱草生物碱可影响大鼠神经递质水平，给予大鼠灌胃排钱草总生物碱后表现出的异常行为活动现象与其脑组织中神经递质5-HT、DA、DOPAC的含量变化有直接关系。本项目还对排钱草进行了药材质量标准研究。完成上述研究为从有着广泛临床用药基础的壮药排钱草中发现高效低毒、ADME性质稳定的抗肝纤维化先导药物奠定坚实的基础，为最终研制开发具有确切抗肝纤维化作用的民族特色药品提供理论依据。