表观调控因子EZH2调控CD8+T细胞免疫反应的分子机制研究

Graft versus host disease (GVHD) induced death is mainly observed in patients who received bone marrow or hematopoietic stem cell transplantation, and which severely limited the clinical application of transplantation. Allogeneic CD8+ T cells are the main effective T cells in GVHD, however, the mechanism of CD8+ T cells persistent activation in host is still elusive. Epigenetic regulation may play key role in Allogeneic CD8+ T cells. Our previous work have demonstrated that histone methylation inhibitor DZNep selectively induce apoptosis in activated CD8+ T cells while have no effect on na? ve CD8+ T cells, suggesting EZH2 involved in CD8+ T cell's immune reaction in GVHD. Further study indicated that EZH2 protein level increased dramatically as CD8 + T cells activated while modest change of H3K37me3 level was observed, indicating EZH2 may regulate the activation of CD8+ T cells via its none histone methylation activity. Therefore,based on our previous work, we intend to further inve stigate the molecular regulatory mechanism of EZH2 in human CD8+ T cell's immune reaction, especially its none histone methylation activity, thus explore new strategy for GVHD therapy.

CD8+T细胞是引起移植物抗宿主病（GVHD）的主要效应性T细胞，目前对GVHD病程中，CD8+T细胞免疫活化的分子机制仍不甚清楚，表观调控可能是影响CD8+T细胞活化的关键。我们前期的研究表明，表观调控因子EZH2抑制剂DZNep，可诱导GVHD病程中活化的CD8+T细胞凋亡，却对静息状态CD8+T细胞没有影响，提示EZH2可能是调控CD8+T细胞免疫反应的关键因子。进一步的研究表明，EZH2在人CD8+T细胞被激活后表达量急剧上升，然而H3K27me3水平却未见显著增加，表明EZH2调节CD8+T细胞活化可能通过某种未知的非组蛋白甲基化功能实现。基于此，本项目拟在已有工作基础上，在基因组及蛋白质水平上深入研究 EZH2 调控 CD8+T 细胞免疫反应的分子机制，特别是 EZH2 非组蛋白甲基化新功能对CD8+T细胞功能的影响，从而探讨以EZH为中心，治疗GVHD的新策略。

CD8+T细胞是引起移植物抗宿主病（GVHD）的主要效应性T细胞，目前对GVHD病程中，CD8+T细胞免疫活化的分子机制仍不甚清楚，表观调控可能是影响CD8+T细胞活化的关键。我们前期的研究表明，表观调控因子EZH2抑制剂DZNep，可诱导GVHD病程中活化的CD8+T细胞凋亡，却对静息状态CD8+T细胞没有影响，提示EZH2可能是调控CD8+T细胞免疫反应的关键因子。进一步的研究表明，EZH2在人CD8+T细胞被激活后表达量急剧上升，然而H3K27me3水平却未见显著增加，表明EZH2调节CD8+T细胞活化可能通过某种未知的功能实现。EZH2相互作用蛋白对其功能的发挥起决定性的作用。我们的研究发现了一种EZH2新的互作蛋白，即DNA修复蛋白Ku80。我们发现在T细胞正常状态下EZH2不能发挥甲基转移酶活性来甲基化Ku80。而是Ku80所参与组装的DNA-PK复合体磷酸化EZH2，改变H3K27me3的表达水平，通过促进DNA修复和抑制细胞凋亡来促进T细胞在正常活化和增殖过程中基因组的稳定性。我们的发现为EZH2的新功能拓展了思路，为临床GVHD的治疗提供了新策略和潜在靶点。