EGFR-ER-ɑ36环状通路在三阴性乳腺癌中的治疗学意义

triple negative breast cancer (TNBC), its characteristic performance for oestrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are all negative.The majority of TNBC is with aggressive clinical course, higher rate of metastases, and shorter survival.There are no effective therapy for TNBC guide. According to a report in the literature and early in this lab, the results of the study found that EGFR epidermal growth factor receptor in TNBC high expression, and its expression and the prognosis of TNBC have a close relationship.However, the use of EGFR inhibitor treatment programs for TNBC poor curative effect. According to report on the newly discovered estrogen receptors ER ɑ - 36 in TNBC high expression, at the same time in the ER negative breast cancer cells observed that there exists a EGFR - ER ɑ - 36 positive loop pathway can promote its malignant proliferation.So we speculated that may exist EGFR - ER ɑ - 36 positive loop pathway makes it for single use EGFR inhibitor treatment is not sensitive in TNBC . This study using samples of patients with TNBC, TNBC cells and animal model research ER ɑ - 36 and EGFR mechanism treatment resistance in TNBC .

三阴性乳腺癌（TNBC），其特征表现为雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性。大多数的TNBC患者其临床治疗效果不佳，主要表现为高转移率、生存期段和高复发率。目前尚没有针对TNBC有效的治疗指南。根据文献报道和本实验室前期的研究结果发现EGFR表皮生长因子受体在TNBC中高表达，并且其表达与TNBC的预后有着密切的关系。然而，目前单用EGFR抑制剂治疗TNBC的方案疗效不佳。根据已有文献报道新发现的雌激素受体ERɑ-36在TNBC中高表达，同时在ER阴性的乳腺癌细胞中观察到存在着EGFR-ERɑ-36正反馈通路能够促进其恶性增殖。因此我们推测在TNBC中可能存在着EGFR-ERɑ-36环状通路使得其对于单独使用EGFR抑制剂治疗不敏感。本课题拟利用TNBC病人样本、TNBC细胞和动物模型深入研究ERɑ-36和EGFR在TNBC抗EGFR抑制剂治疗的作用机制。

三阴性乳腺癌（TNBC），其特征表现为雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR),和人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均为阴性。大多数的TNBC患者其临床治疗效果不佳，主要表现为高转移率、生存期短和高复发率。目前尚没有针对TNBC有效的治疗指南。根据文献报道和本实验室前期的研究结果发现EGFR表皮生长因子受体在TNBC中高表达，并且其表达与TNBC的预后有着密切的关系。然而，目前单用EGFR抑制剂治疗TNBC的方案疗效不佳。有研究表明,新发现的雌激素受体-α36 (ER-α36)介导的促有丝分裂雌激素信号通路参与乳腺癌细胞的恶性增殖。本研究结果证明，相比与其他乳腺癌亚型，在TNBC细胞中ER-α36 高表达，并且通过shRNA抑制ER-α36的蛋白表达证明了在TNBC细胞中存在着ER-α36介导的雌激素信号旁路激活EGFR下游PI3K / AKT信号通路，从而造成了单用EGFR抑制剂治疗TNBC的方案疗效不佳的临床现象。此外，通过联合使用ER-α36小分子抑制剂Icaritin和EGFR靶向抑制剂Cetuximab，能够有效的诱导TNBC细胞凋亡，同时分别在体外和体内实验中观察到明显的细胞增殖抑制。本研究结果首次提出了ER-α36介导的雌激素信号通路在TNBC抗EGFR抑制剂治疗中的作用机制，为发展TNBC靶向联合给药治疗提供新的思路和实验依据。