Brg1调控β-catenin在鼻上皮干细胞增殖与分化的作用和机制研究

The abnormal proliferation and differentiation of nasal epithelial stem cells (NESCs) have a closely relationship with the disruptions in chromatin remodeling of nasal epithelium in chronic rhinosinusitis (CRS). Some studies reported that chromatin remodeling complex subunit Brg1 can regulate different transcription factors play an important role in cell proliferation and differentiation. In our previous studies, we found that Brg1 was related to the phenotype of nasal epithelial stem cells. The expression of Brg1 in NESCs from nasal polyps’ tissue was absent. Upregulation of Brg1, it’s low proliferative status could be reversed. And the mechanism may be related to the β-catenin related by Brg1. These results suggested that Brg1 may participate in the process of NESCs’ proliferation and differentiation of by relating β-catenin. Therefore，at first,we would find out the expressions of Brg1 and β-catenin from different types of CRS samples and their relation, in this study. Second，we The regulation of Brg1 on β-catenin and its mechanism. Thirdly, we intend to study the function of Brg1 in regulating proliferation and differentiation of NESCs , in vivo. It will be helpful to elucidate the mechanism of Brg1 regulation of nasal epithelial stem cells in the pathogenesis of CRS, and providing new targets for clinical diagnosis.

鼻上皮干细胞（NESCs）的异常增殖与分化与慢性鼻-鼻窦炎（CRS）中鼻腔上皮重塑密切相关。研究表明染色质重塑复合体亚基Brg1能够调控不同的转录因子在细胞增殖和分化方面起重要作用。申请人前期研究发现Brg1与NESCs表型相关。部分CRS来源的NESCs中Brg1的表达缺失，上调Brg1后可逆转其低增殖状态，其机制可能与Brg1调控β-catenin表达相关。因此，我们提出Brg1可能通过调控β-catenin参与NESCs增殖与分化这一科学假说。我们拟进行以下研究：①明确来源于不同临床类型CRS的NESCs中Brg1和β-catenin的表达谱及与其异常增殖与分化相关性；②明确Brg1调控β-catenin的分子机制；③体内验证Brg1的表达水平的改变对NESCs增殖的和分化的影响及机制；阐明Brg1调控鼻上皮干细胞参与CRS发病的机制，为CRS的治疗提供新的靶点。

慢性鼻窦炎(CRS)是一种以鼻黏膜和副鼻窦炎症 以及症状持续存在为特征的临床鼻窦综合征。CRS的发病率高、难以治愈，严重影响了患者的生活质量。基于内镜结果，CRS 分为不伴息肉慢性鼻窦炎(CRSsNP)和慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)。伴鼻息肉慢性鼻窦炎(CRSwNP)是一种可逆的鼻黏膜慢性炎症和结构改变引起的重塑疾病。虽然对鼻黏膜上皮炎症的研究较多，但其机制尚不清楚。我们之前的研究发现，Brg1(也称SNF2-β或Smarca4)和H3K4me3组蛋白去甲基化酶KDM2B(也称JHDM1B)在CRSwNPs中显著降低，这两种蛋白都可以调节细胞的炎症反应，但它们之间的关系及其对CRSwNPs的影响尚不清楚。我们本次的研究发现，去甲基化酶KDM2B和转录调控因子Brg1在CRSwNP患者的鼻黏膜中显著降低，且呈正相关。Brg1和KDM2B共同定位于鼻黏膜上皮细胞。敲除Brg1和KDM2B可影响鼻上皮细胞中炎症因子的表达。KDM2B可通过直接作用于炎症因子基因的启动子，影响鼻黏膜上皮细胞的炎症反应。为了进一步探索Brg1和KDM2B对体外上皮细胞炎症的调控作用，我们使用poly(I：C)作为模型刺激物，主要表达位置从细胞核转移到核膜。此外，我们使用小干扰RNA敲除鼻上皮细胞中KDM2B和Brg1的表达，KDM2B和Brg1的表达减少与poly(I:C)处理的细胞产生相似的作用，可促进鼻黏膜上皮细胞的炎症反应，影响炎症因子的招募。因此，我们认为Brg1可能有助于KDM2B抑制CRSwNPs的炎症反应。本研究已确定，Brg1和KDM2B的表达可调节CRSwNPs的炎症反应，Brg1似乎在KDM2B调节IL-6和TNF-α炎症的基因启动子中发挥作用并可作为一种新的炎症反应的必要调节因子。Brg1/KDM2B可能会作为未来调控炎症相关疾病的一个新的治疗靶点和临床策略。