新型PARP1/2抑制剂抗脑胶质瘤作用及分子机制研究

Glioma are lethal brain tumors that are highly resistant to therapy. Temozolomide (TMZ) is the preferred chemotherapeutic agent in the treatment of glioma following surgical resection and/or radiation. Resistance to TMZ is attributed to efficient repair and/or tolerance of TMZ-induced DNA lesions. The majority of the TMZ-induced DNA base adducts are repaired by the base excision repair (BER) pathway which is mediated by poly(ADP-ribose) polymerase (PARP1/2) and therefore modulation of this pathway can enhance drug sensitivity. Inhibition of PARP1/2 and consequently of the BER-mediated correction of N-methylpurines generated by TMZ represnets a recent attractive strategy to increase the efficacy of TMZ. Up till now, PARP1/2 inhibitors are under development and none of them are got market authorization...We are aiming to develop novel PARP inhibitors which can enter the cerebrospinal fluid. It will potentiates the antitumor activity of TMZ, effectively overcome TMZ resistence. We will screen the specified chemicals by establised models in vitro and in vivo. Further, the mechanism of actions will be discussed in glioma cell lines and TMZ-resistant cell lines. The antitumor activity of PARP1/2 inhibitors in mice xenograft models will also be evaluated. It is expecting to provide experimetal evidence to support the development of promising PARP1/2 inhibitors on glioma.

脑胶质瘤死亡率高，药物治疗手段有限，替莫唑胺是目前最好的一线药物，但由于肿瘤细胞易耐药，长期疗效不佳。多聚（ADP-核糖）聚合酶1/2（PARP1/2）在肿瘤细胞中高表达，其介导的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药的因素之一。因此，抑制PARP1/2已成为肿瘤治疗的一个新靶点。目前PARP1/2抑制剂尚处于临床试验阶段，无上市产品。..本研究已经建立了酶、细胞和动物的PARP1/2抑制剂筛选模型，并对1816个化合物进行了筛选，得到2个具有良好活性且能通过血脑屏障的先导化合物。本研究拟在原有工作基础上进一步优化结构、筛选并获得作用强且可通过血脑屏障的抑制剂，用于治疗脑胶质瘤，并利用体内模型和临床组织样本进一步探讨其对替莫唑胺增敏及克服耐药的分子机制。新型PARP1/2抑制剂研发将为脑胶质瘤临床治疗提供新选择，同时为脑胶质瘤综合治疗提供新思路，进而为此类药物治疗其他肿瘤的开发奠定基础。

胶质瘤死亡率高，药物治疗手段有限，替莫唑胺是目前最好的一线药物，但由于肿瘤细胞易耐药，长期疗效不佳。多聚（ADP-核糖）聚合酶1/2（PARP1/2）在肿瘤细胞中高表达，其介导的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药的因素之一。因此，抑制PARP1/2已成为肿瘤治疗的一个新靶点，一方面PARP1/2抑制剂单药使用可治疗存在DNA双链修复的肿瘤，另一方面又可与替莫唑胺联用增加替莫唑胺的疗效，克服其耐药。. 本研究利用已经建立的酶、细胞和动物的PARP1/2抑制剂筛选模型，筛选获得具有良好活性且能通过血脑屏障的候选物。在此基础上，对PARP1/2抑制剂进行抗脑胶质瘤的作用机制研究。. 针对前期合成的化合物进行了筛选，得到了4个先导化合物，并进行了结构改造。这些化合物根据结构可分成YHP-632系列、YHP-1301系列、YHP-1403系列和YHP-836系列。在先导化合物的基础上新合成的221个化合物进行了体外酶学水平的筛选，得到IC50在纳摩尔水平的化合物46个，在细胞水平得到单药IC50在微摩尔水平及以上的化合物15个，对替莫唑胺有良好增敏作用的化合物29个，并在体内肿瘤模型上进行了初步的药效学研究和药代动力学考察。其中，针对可透过血脑屏障的PARP1/2活性抑制剂YHP-836系列化合物进行了系统的研究。一方面，针对先导化合物YHP-836进行了体内外的抗肿瘤药作用机制和药效研究，另一方面，在对YHP-836结构优化的基础上，着重研究C7和C8这两个化合物的体内外药效及其作用机制。研究结果表明，C7和C8通过抑制PARP1/2，降低体内的PAR水平，从而起到增强替莫唑胺的作用，且该作用与MGMT表达无关。在原位脑胶质瘤模型中，C7和C8与替莫唑胺联用具有显著的抗肿瘤作用。. 本研究发现的新型PARP1/2抑制剂C7和C8研发将为脑胶质瘤临床治疗提供新选择，同时为脑胶质瘤综合治疗提供新思路。在本研究的基础上，将针对候选化合物C7和C8开展系统的临床前研究，申报临床。