光敏剂的智能输送与释放及在肿瘤光动力治疗中的应用

Photodynamic therapy (PDT) has received intense interest because it’s a new technology for tumor therapy. However, to improve the tumor therapeutic efficiency in deep tissue and hypoxic microenvironment，and reduce phototoxicity in normal tissue is the key problem to be solved. In order to fully utilize of photosensitizers (PSs) in deep tissue and improve therapeutic efficiency, we will design and synthesize a smart PSs carrier for PSs targeting delivery and release in tumor tissue in this project. Upconversion nanoparticles (UCNPs) have upconversion luminescent property, and TiO2 nanoparticles can generate reactive oxygen species (ROS) after UV irradiation. Herein, we plan to coat TiO2 on the surface of UCNPs, and: 1) Introduce active targeting ligand and water soluble polymers on the surface of UCNPs@TiO2 to improve the solubility and active targeting of PSs carrier; 2) Form multi-stimuli (pH or ROS) responsive crosslinked polymer by precipitation polymerization on the surface of UCNPs@TiO2 as PSs’ reservoir and controlled release “switch”. This system could extend the excitation wavelength of PDT to NIR region and deliver PSs to targeting tissue and smart release. It has potential to improve therapeutic efficiency of tumors in deep tissue or hypoxic microenvironment and reduce phototoxicity in normal tissue. This project has important practical prospect and social value for tumor treatment.

光动力疗法（PDT）是一种备受关注的临床治疗肿瘤的新技术，提高对深层组织及缺氧微环境中肿瘤的疗效，降低健康组织中光毒性，是该领域亟待解决的关键问题。针对此问题，本项目以提高深层组织中光敏剂的利用率为目标，从设计合成智能型光敏剂输送与释放载体入手，利用上转换纳米粒子（UCNPs）的上转换发光特性及TiO2纳米材料经紫外光照射可产生活性氧的性质，在UCNPs表面涂覆TiO2纳米层，并在UCNPs@TiO2表面：1）引入水溶性高分子和主动靶向配体，赋予载体水溶性和靶向性；2）采用沉淀聚合法构筑对pH值、活性氧刺激响应型弱交联高分子网络，作为光敏剂的存储仓库和控制释放“开关”。该载体可将PDT的激发波长延伸至近红外光区域，并将光敏剂靶向输送至肿瘤细胞内进行智能释放，达到提高PDT对深层组织及缺氧微环境中肿瘤的疗效，降低健康组织中光毒性的目的。该项目在肿瘤治疗领域具有重要的实用前景和社会价值。

光学疗法（主要包括光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT））是近年来新兴发展的一种肿瘤治疗方法，由于其具有操作方便、无侵入性、局部选择性、耐药性小、副作用小等特点而受到广泛关注。然而，如何提高组织穿透深度和克服乏氧等问题是提高较大及深层组织中肿瘤光学治疗效率的关键。本项目首先制备了980nm激发的基于上转换纳米粒子的光敏剂传输载体，实现了对光敏剂的靶向输送及在病灶部位的控制释放。其次，以具有受体-给体-受体（A-D-A）结构的有机小分子作为新型光敏化剂，光敏化剂与两亲性共聚物通过共沉淀方法制备了一系列纳米制剂用于肿瘤的PDT/PTT联合治疗。再次，为了克服乏氧对PDT治疗效率的影响，将自携氧的蒽内过氧化物作为光敏剂并与A-D-A结构有机小分子光热制剂相结合，利用DSPE-PEG2000两亲性高分子对其进行包覆，形成自携氧型纳米制剂用于肿瘤的PTT/PDT联合治疗。本项目对所制备纳米制剂的化学结构组成、形貌特征、粒径大小、稳定性、光热转换效率、活性氧产率、荧光量子产率、生物相容性、光毒性以及抑瘤效果等方面进行了详细表征。研究结果发现，这些纳米制剂表现出较高的光热转化效率，并且经过5次激光循环照射之后展现出了良好的光稳定性及明显的光热和光动力活性。生物实验结果表明，上述纳米制剂具有良好的生物相容性，经近红外光照射后对癌细胞表现明显的光毒性。部分纳米制剂的小鼠体内实验结果显示其对肿瘤组织具有良好的富集能力，经近红外光照射后表现出明显抑制肿瘤生长的效果。因此，该项目在肿瘤治疗领域具有重要的实用前景和社会价值。