Gadd45α调控脂代谢的分子机制研究

Metabolism dysregulation can induce tumorigenesis and increase its progression. However, the underlying mechanisms remain unclear. In the present study, we found that the core lipid synthesis gene was markedly activated in the MEFs and livers from Gadd45αΔ/Δ mice compared with wildtype controls. Knockout of Gadd45α exacerbated adipose tissue accumulation in the liver, indicating an essential role of Gadd45α in lipid homeostasis. The AMP-activated protein kinase (AMPK) has been confirmed to be the principal sensor in charging of lipid homeostasis, switching off anabolic pathways such as fatty acid, triglyceride, cholesterol, and protein synthesis, and switching on catabolic pathways such as fatty acid oxidation and glycolysis. Using co-IP and western blot , we found that Gadd45α interact with AMPK and AXIN1. Therefore, we propose: Gadd45α inhibit lipid synthesis through AMPK pathway by binding with AMPK/AXIN1 complex and enhancing LKB1 activation. The proposed study will provide a new role for Gadd45α as lipid regulator. More importantly, it will demonstrate one underling mechanism linking metabolism dysfunction with cancer progression.

代谢异常与恶性肿瘤发生发展密切相关，对其机制进行深入研究并探索可行的治疗方法十分必要。本项目前期研究发现，(1)在MEFs细胞中敲除Gadd45α能够导致脂代谢重组；(2)Gadd45α敲除小鼠在自然饮食条件下自发严重的脂肪肝。这些现象提示Gadd45α是调控脂代谢的关键因子。(3)更为重要的是，Gadd45α可与脂代谢调控中枢AMPK/AXIN1复合体发生相互作用，Gadd45α功能缺失导致AMPK磷酸化水平下降。据此，我们提出新的理论假设，Gadd45α通过与AMPK/AXIN1复合体结合促进LKB1对AMPK磷酸化，激活后的AMPK磷酸化其下游底物，进而抑制性调节脂代谢信号通路。本项目将基于上述研究基础，从分子水平、细胞水平和模式动物等多个维度进行系统研究，揭示Gadd45α表达异常对机体代谢的影响，阐明Gadd45α在脂代谢调控中的分子机制，并探索干预、治疗新靶点。

脂代谢调控是生命活动中能量调控的重要环节。其代谢异常与恶性肿瘤发生发展密切相关，对其机制进行深入研究并探索可行的治疗方法十分必要。基于对Gadd45α基因的前期研究及数据积累：(1)在MEFs细胞中敲除Gadd45α能够导致脂代谢重组；(2)Gadd45α敲除小鼠在自然饮食条件下自发严重的脂肪肝, 这些线索提示Gadd45α是调控脂代谢的关键因子。本项目围绕脂代谢调控的分子生物学机制开展深入研究，以脂代谢关键通路AMPK/AXIN1/LKB1为切入点，从特定的靶分子Gadd45α出发，利用生物信息学对生物芯片产生的大量数据进行梳理和深度挖掘，并综合运用细胞生物学、临床病理学、影像学、分子生物学，和模式动物等研究手段开展系统研究。本项目：在细胞水平，阐明了Gadd45α缺陷导致的细胞内甘油三酯水平上升，总胆固醇水平上升，明确了Gadd45α在脂肪代谢中的生物学功能；在分子层面，阐明了Gadd45α作为一个重要的应激响应分子，通过与AMPK/AXIN1复合体直接结合，促进LKB1对AMPK磷酸化，激活AMPK磷酸化其下游底物SCD1等，进而抑制调节脂代谢信号通路。预期本研究将为细胞周期调控因子和应激调控因子参与机体脂代谢调控从而发挥抑制肿瘤发生作用提供新的理论依据和研究思路。。