IL-22对部分肝移植术后小体积移植肝的保护作用及机制研究

The partial liver transplantation's successful implementation can effectively alleviate the donor shortage problem including living donor liver transplantation and split liver transplantation. There are liver graft ischemia reperfusion injury (IRI) and the small-for-size liver graft leading to liver graft descending regeneration capacity in the partial liver transplantation. They are important reasons affecting the recipient's prognosis. To determine the mechanisms of the small-for-size liver graft injury and to gain the protection for the small-for-size liver graft is the key issue currently. In this proposal, on the basis of our previous studies,we found that IL-22 can reduce the mouse liver injury after transplantation, suggesting that IL-22 has a protective effect on liver graft. We will build IL-22 TG and WT mouse 30% liver volume liver transplantation,and IL-22 adenovirus vector for the 30% liver volume normal mouse liver transplantation model.we will observe the small-for-size liver graft IRI, liver function, liver regeneration, the expression of cytokines and animal survival. We want identify if the IL-22 can ameliorate the small-for-size liver graft IRI and promote the small-for-size liver graft regeneration. If so, we will more clearly define the role and mechanisms for IL-22 in the small-for-size liver graft. The clinical study is that we will examine IL-22 expression in serum and pathological specimens of the partial liver transplant recipients, and analyze their correlation with liver cell proliferation and the recipients' prognosis. This project aims to provide the theoretical basis for protective effect of IL-22 for the small-for-size liver graft through the basic and clinical research, and provide a clinically new effective approach in protection of the small-for-size liver graft.

部分肝移植主要包括活体肝移植和劈离式肝移植，其成功实施能有效缓解供肝短缺问题，移植肝缺血再灌注损伤（IRI）以及移植肝体积偏小所致移植肝再生能力下降是影响部分肝移植预后的重要原因，如何实现对小体积移植肝保护促进其再生是目前面临的关键问题。我们前期的研究发现：IL-22能够减轻小鼠肝移植术后肝组织损伤，提示IL-22对移植肝具有保护作用 ，因此我们拟建立IL-22高表达转基因小鼠小体积肝移植模型，构建IL-22腺病毒载体，作用于小鼠小体积肝移植模型，观察移植肝IRI情况、肝功能、肝再生、细胞因子表达及动物存活等情况，明确IL-22是否能减轻小体积移植肝IRI和促进移植肝再生及其机制；对部分肝移植受者血清及病理标本检测IL-22表达，分析其与肝细胞增殖和患者预后的相关性。本课题旨在通过基础和临床研究阐明IL-22对部分肝移植小体积移植肝保护作用及机制，为临床上有效保护小体积移植肝提供新的途径。

部分肝移植主要包括活体肝移植和劈离式肝移植，其成功实施能有效缓解目前供肝来源短缺问题。移植肝缺血再灌注损伤以及移植肝体积偏小导致移植肝再生能力下降，是影响部分肝移植预后的重要原因。如何实现对小体积移植肝保护促进其再生是目前面临的关键问题。白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）是近年来新研究发现的CD4+ Th细胞因子的一种，参与机体免疫系统的多种病理反应，具有促进组织的快速修复和促进炎症反应的双重功效。在前期IL-22在不同肝脏损伤模型中的肝脏保护作用基础上，而且IL-22 在肝脏的作用靶点仅为肝细胞及上皮细胞，因此我们推测，短期或者局部应用IL-22治疗可促进肝细胞再生，减轻肝损伤而不引起过度的肝脏炎症反应。.该课题拟采用小鼠部分肝移植模型，研究IL-22是否能对部分肝移植小体积移植肝具有保护作用。首先我们成功的建立了小鼠原位部分肝脏移植模型，包括50%肝脏移植物和30%肝脏移植物的模型，为后续研究打下基础。使用IL-22 高表达和野生型小鼠建立小体积肝移植模型，比较高水平IL-22和正常水平IL-22的情况下小体积肝移植术后小鼠的生存率，观察小体积移植肝脏修复及功能恢复情况，行肝功能检测，病理组织学观察移植肝组织形态学改变，判断损伤程度，评价肝再生水平。采用C57BL/6J小鼠建立小体积肝移植模型，给予IL-22处理，研究IL-22对小体积移植肝的影响。检测移植肝组织标本中HO-1、p-STAT3、STAT3和CyclinD1,检测移植肝组织标本的JNK，ERK和p38的表达,明确STAT-3和JNK-MAPK信号传导通路的激活情况。该研究证实了IL-22对部分肝移植术后小体积移植肝的保护作用，阐明了临床部分肝移植小体积移植肝受者肝脏IL-22表达与肝再生的关系。提出并系统的证实了：IL-22通过激活STAT3信号通路促进肝细胞的再生，抑制JNK通路促进肝细胞DNA合成并抑制细胞凋亡，最终完成肝脏的损伤修复。.该研究为临床上有效保护小体积移植肝提供新的途径，为临床将IL-22治疗应用于部分肝移植术后小体积移植肝病例提供有益的基础实验尝试。