Notch信号调控巨噬细胞参与肝脏缺血再灌注损伤的机制

Hepatic ischemia reperfusion injury (HIRI) is a common pathological phenomenon in hepatic surgery which happens in hepatectomy, liver transplantation and so on. More than 10 percents early phase failures of liver transplantation are caused by HIRI. We reported recently that Notch signal in hepatocyte regualted intracelluar ROS through JAK2/STAT3 signal in HIRI (Hepatology, 2011). It has been indicated that in addition to hepatocytes, macrophages play a key role in the initial and magnified phases of HIRI. Different stimulation induced different functional status of macrophage. We previously reported that Notch signal plays an immportant role in the regulation of macrophage function in tumor immunity.And changes of Notch signal induce changes of kinds and amount of cytokines produced by macrophage. Based on previous studies in we intent to use the mouse with RBP-J knock out in macrophage and the mouse with NICD over expression in macrophage to clarify the molecular mechanisms of Notch signal in regulating macrophages in HIRI which will lay the theoretical foundation for clinical interference of HIRI.

肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）是肝脏外科最常见的病理现象，常见于肝切除术、肝移植等，超过10%的早期肝移植失败都是由于HIRI造成的。我们最近的研究发现：在肝细胞中Notch信号通过JAK2/STAT3调控细胞内ROS参与HIRI（Hepatology，2011）。而以往的研究证实：除了肝细胞外，巨噬细胞在HIRI的启动和放大阶段发挥关键性作用，而在不同刺激条件下巨噬细胞可以处在不同的功能状态。我们的前期研究发现Notch信号对于肿瘤中巨噬细胞的功能状态具有重要调控作用，Notch信号活性改变会引起巨噬细胞产生细胞因子种类和表达量发生改变。本项目拟在前期研究基础上，利用巨噬细胞特异性Notch信号阻断小鼠（RBP-J基因剔除）及Notch信号激活小鼠（NICD过表达），深入研究Notch信号调控巨噬细胞参与HIRI的分子机制，为临床干预HIRI奠定理论基础。

肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）是肝脏外科最常见的病理现象，常见于肝切除术、肝移植等，超过10%的早期肝移植失败都是由于HIRI造成的。我们前期的研究发现：在肝细胞中Notch信号通过JAK2/STAT3调控细胞内ROS参与HIRI（Hepatology，2011）。而以往的研究证实：除了肝细胞外，巨噬细胞在HIRI的启动和放大阶段发挥关键性作用，而在不同刺激条件下巨噬细胞可以处在不同的功能状态。我们的前期研究发现Notch信号对于肿瘤中巨噬细胞的功能状态具有重要调控作用，Notch信号活性改变会引起巨噬细胞产生细胞因子种类和表达量发生改变。本项目在前期研究基础上，利用巨噬细胞特异性Notch信号阻断小鼠（RBP-J基因剔除）深入研究Notch信号调控巨噬细胞参与HIRI的分子机制。我们发现巨噬细胞中 Notch 信号缺失会减轻 HIRI，巨噬细胞中特异性阻断 Notch 信号引起 HIRI 细胞凋亡减轻、肝脏局部炎症反应程度减轻。进一步探索其机制发现 Notch 信号通路通过调控巨噬细胞中 CYLD 表达水平进而影响炎症反应核心转录因子 NF-κB 活性影响 HIRI 中炎症因子的产生，最终影响 HIRI 损伤程度。