VISTA对肾透明细胞癌的肿瘤治疗研究

Clear cell carcinoma is the most common type of kidney cancers. There has been an increase in the global incidence of ccRCC, and patients of late stages display poor prognosis. Immune checkpoint blocking therapy (like anti-PD-1 antibody drugs) has taken center stage in immunotherapies for kidney cancer in recent years. However, there are a variety of immune checkpoint proteins that anti-PD-1 antibody treatment is not effective for all patients. Our experiment results using 23 clinical ccRCC samples suggest only 11 cases express PD-1 for CD4 and CD8 T cells in TIL, indicating other immune checkpoint molecules could be attractive candidates for ccRCC cancer immunotherapy. VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand, which shares significant sequence homology with PD-L1. And VISTA have strong signal in almost every single samples of ccRCC in our 23 cases. We hypothesize that VISTA play an important role in ccRCC and this study for discussing the mechanisms of how VISTA regulate immune response in ccRCC will aid in the discovery and design of new clinically applicable approaches in cancer immunotherapy.

肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的肾恶性肿瘤，发病率逐年上升，晚期患者预后极差。以PD-1抗体为代表的免疫结合点阻断治疗已成为晚期肾细胞癌的突破性治疗方式。然而免疫结合点分子种类众多，PD-1的抗体阻断治疗也只对部分患者有效。申请人在前期研究中发现23例ccRCC患者中仅11例的肿瘤浸润淋巴细胞表达PD-1；而另一种免疫结合点分子VISTA在几乎每例肿瘤组织中均强烈表达。鉴于VISTA与PD-L1高度同源，我们推测，VISTA可能是调控ccRCC肿瘤免疫的免疫结合点分子。本课题拟采集病理确诊的ccRCC患者临床标本，分析VISTA及其受体的表达，进行RNAseq分析，找出差异表达基因；采用小鼠肾细胞癌模型，通过VISTA阻断抗体分析其抗肿瘤效应机制。本课题的研究结果将为后期采用单药疗法或者与其他免疫结合点分子组合治疗ccRCC提供理论依据。

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾恶性肿瘤，具有较高的免疫原性。抗PD-1和抗CTLA-4的组合已被批准为晚期RCC的一线治疗。然而，抗PD-1和抗CTLA-1治疗可引起VISTA上调，从而诱导黑色素瘤和前列腺癌的适应性耐药。因此，迫切需要探索VISTA在RCC中的表达和功能。在这项研究中，我们发现VISTA mRNA和蛋白在透明细胞RCC（ccRCC）肿瘤中高表达。与PD-L1主要表达在肿瘤细胞不同，大部分VISTA表达于ccRCC肿瘤内髓样细胞。 VISTAhi患者的特征是CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的百分比低，但CD4 + TIL并非如此。而且来自VISTAhi患者的CD8 + TIL表达的颗粒酶B，穿孔素和TNFa较少。仅在一小部分ccRCC患者中检测到VISTA受体。有趣的是，我们对 ccRCC 患者的免疫荧光结果采用聚类分析确定了四组ccRCC患者。 PD-L1hiVISTAhi患者显示出CD8 + TIL的比例最高，且为耗竭CD8 + T 细胞。但是，虽然VISTA和PD-1的组合可以抑制肿瘤的生长，但未能在小鼠RCC模型中发挥协同作用。用联合抑制剂培养临床切除的肿瘤组织可在五分之一的患者中协同增强TNFa的分泌。值得注意的是，观察到抗VISTA的反应率高于抗PD-1。我们这些发现提示VISTA可以作为ccRCC免疫疗法的候选靶标。