基于时间分辨技术的铂和铱配合物纳米探针用于肿瘤乏氧成像检测

Nanomaterials have wide applications in biomedicine areas. Based on the Pt and Ir metal complexes fluorescence emission and lifetimes are sensitive to the oxygen, the self-assembly ability of amphipathic materials, and the advantage of time-resolved luminescent detection method can eliminate the interference signal, this project propose a self-assembly amphiphilic metal complex nano-sensor for the detection of oxygen level from cancer cell to tumor by time-resolved luminescent detection technique. The self-assembly property can be optimized by designing and modifying the material structure. The relationship of material structure and oxygen sensing ability using time-resolved luminescent detection technique also can be revealed by photophysical study. Then, the self-assembled nano-materials also can be delivered to the tumor region by the ability of long circulation and the effect of passive targeting. Further, the time-resolved luminescent imaging of the hypoxia tumor region can be realized by the response of nano-material’s phosphorescence and lifetime, and the method of time-resolved luminescent detection. So the oxygen concentration information can be obtained in situ by the time-resolved technique.

纳米材料在生物医药领域具有广阔的应用前景。基于金属铂（Pt）和铱（Ir）配合物磷光发射及磷光寿命对氧含量的高灵敏响应，以及两亲性物质高度自组装易形成纳米结构的特点，结合时间分辨发光成像技术可消除检测干扰的优势，本项目提出构建两亲性配合物自组装的纳米探针，采用时间分辨近红外发光成像技术用于细胞至小动物水平上的肿瘤乏氧时间分辨成像检测。拟通过对材料结构的设计、合成和优化，获得高自组装性能配合物纳米材料。研究材料的光物理性质并探索基于时间分辨技术的氧传感与材料之间的构效关系。进一步利用纳米材料在生物体内的长循环能力及肿瘤组织对纳米材料的滞留，评估纳米配合物材料在肿瘤部位的富集能力，并研究采用时间分辨发光成像技术探索纳米配合物材料对乏氧肿瘤的长时间示踪检测，从而以时间分辨成像的方式直接获得肿瘤氧含量的信息。

肿瘤的乏氧程度是评价肿瘤治疗疗效过程中的重要指标，因此对肿瘤乏氧程度的判别尤为重要。利用金属配合物磷光发光对氧气敏感性，可采用光学成像包括磷光或寿命成像的方式评判肿瘤的氧含量，进一步评判肿瘤乏氧程度。综上所述，本项目设计并合成了六个系列十一种金属铱配合物，通过自组装或共组装的形式使得材料可形成纳米胶束，用于肿瘤的乏氧检测。通过材料合成与表征、性能评价和生物评价等方式展开项目研究。研究结果表明，具有两亲性结构铱配合物可通过自组装的形式在水介质中形成纳米胶束，尺寸较小，粒径较均一。当亲水链分子量大于2000时，可使得自组装胶束在水中长期保持稳定。当铱配合物结构中具有长烷基链时，可通过与两亲性聚合物共组装获得水分散性较好且稳定的纳米胶束。随后通过紫外、荧光等方式表征了材料的发光性能。该类材料具有较好的红光至近红外发光性能，结构中引入不同的亲水链对材料的发光性能无影响。进一步对材料的氧传感能力进行评价，但合成材料对氧气的敏感度较低，只有三种材料对氧气有一定敏感性且分辨率较低，仍不能进一步应用于乏氧肿瘤中氧含量的评价。相比之下，该类型铱配合物具有较好产生单线态氧的能力。当材料表面通过共价键或包裹叶酸时，可特异性识别具有叶酸受体表达的肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的靶向，进一步增加肿瘤细胞对材料的胞吞而提高材料对肿瘤细胞的光动力学治疗疗效。最后，通过细胞生物实验和材料对细胞的光毒性评价证实材料的光动力学治疗能力。通过本项目的研究结果表明，合成材料的性能与设计初衷存在分歧。由于自组装后的材料检测核心与水接触较少，无法实现对水介质中的氧检测能力。该结果可为后续实验提供借鉴和依据。但该类材料具有较好的光动力学治疗功能，可进一步研究该类型材料在光动力学治疗领域的应用，推进该类材料的进一步实际应用。