一氧化氮供体型酞酰亚胺类α-糖苷酶抑制剂的合成及抗糖尿病活性研究

目前的糖尿病治疗药物均为单靶标降血糖药，而糖尿病的最大危害是高血糖引起血管病变进而引发多种并发症，因此多靶标干预更有意义。本项目依据波动性高血糖更易诱发血管内皮损伤和我国糖尿病餐后高血糖突出的特点，将降低餐后血糖与减少血管病变两大药效目标相结合，在前期对酞酰亚胺类α-糖苷酶抑制剂研究的基础上，以水杨酸/阿魏酸为连接基，将5-(3-吡啶磺酰氨基)酞酰亚胺与NO供体结构进行分子杂合，设计NO供体型α-糖苷酶抑制剂，既能降低餐后血糖，又能通过NO和水杨酸/阿魏酸发挥血管保护作用，减缓并发症的发生发展。通过对目标化合物的设计合成、体内外靶标针对性活性研究和目标药物对糖尿病大鼠体内降血糖、阻断高血糖诱发的血脂、血流变异常及血管内皮损伤等多指标药效学研究，对其多靶标、多环节作用进行验证。本研究为多靶标抗糖尿病药物研究提供新的设计思路，有望获得对餐后血糖波动及血管并发症进行全面控制的多功能抗糖尿病新药。

糖尿病血管病变是糖尿病并发症的主要病理基础，而氧化应激和一氧化氮功能缺损是糖尿病血管病变的主要分子机制，血糖波动，如餐后高血糖，较持续高血糖更易引发氧化应激而产生大量的活性氧族ROS及脂质过氧化反应，过量的ROS使体内氧化还原平衡体系失衡，导致内皮eNOS解偶联等一系列反应，NO功能缺损诱发血管内皮损伤进而引发多脏器并发症的发生。目前的抗糖尿病药物以降血糖为主，功能单一，针对糖尿病及其并发症病理机制复杂的特点，研究开发具有多靶标多功能的降血糖药物，具有明确的理论意义及应用价值。.本课题设计合成具有NO供体活性的多功能降血糖结构并对其活性进行评价。.1.多功能酞酰亚胺类α-糖苷酶抑制剂的设计合成及活性研究:设计合成了酞酰亚胺类衍生物25个，通过对其α-糖苷酶抑制活性研究，发现部分化合物表现出明显的α-糖苷酶抑制活性，通过对其中4个化合物体内降餐后血糖活性研究，证明目标化合物能够降低餐后血糖。尽管此类化合物有明显的降血糖活性，但研究中发现，此类化合物溶解性较差，影响活性的测定及进一步的研究。.2. 吡啶磺酰胺类衍生物的合成及α-糖苷酶抑制活性的研究:以吡啶基替换对甲苯基，设计合成5- ( 3-吡啶磺酰氨基 ) 酞酰亚胺衍生物，以期增强其π-π作用，对酞酰亚胺骨架进行简化，设计合成4-芳磺酰氨基取代的苯甲酰胺衍生物，本章共合成化合物25个，尽管部分化合物表现出明显的α-糖苷酶的抑制活性，但依然存在溶解度较小的问题。.3. 具有抗氧化活性的α-糖苷酶抑制剂的合成及活性研究:为了克服水溶性问题，通过筛选发现小分子多酚类结构，如邻二酚结构，表现出明显的α-糖苷酶的抑制活性及抗氧化活。以此为先导结构，对此类化合物的结构进行进一步衍化，合成了系列衍生物，对其α-糖苷酶抑制、抗氧化性、NO释放活性等相关活性进行研究，筛选出具有抗氧化活性的NO供体型α-糖苷酶抑制剂HT-NO。.4. HT-NO的血管舒张及内皮保护活性研究:血管舒张活性研究结果表明，HT-NO通过释放NO而产生明显的血管舒张作用。高糖刺激的人脐静脉内皮细胞活性的研究结果表明，HT-NO对高糖刺激的人脐静脉内皮细胞活性具有明显的保护作用。以上活性主要通过抗氧化及NO释放活性而发挥相应的生物活性。.5. HT-NO体内NO释放及药动学研究:体内药动学研究实验显示，HT-NO体内迅速代谢并释放NO，而发挥相应的药理活性。