同型半胱氨酸水解酶对树突状细胞功能的调控作用及机制研究

Dendritic cells (DCs), as a bridge between innate and adaptive immunity, play a key role in autoimmune diseases. We proved that targeted in S-Adenosyl-L-Homocysteine Hydrolase (SAHH) exerted therapeutic activity in autoimmune diseases such as experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and systemic lupus erythematosus (SLE), affected the differentiation and function of DCs, resulted in the altered microenvironment for na?ve T cell differentiation. We also found that the level of homocysteine (Hcy), the product of SAHH reaction, correlated with disease severity in lupus mice. Bases on these results, further studies would be carried out to explore the underlying mechanism of SAHH in DCs function, both in innate and adaptive immunity, and evaluate the potential value of Hcy as a biomarker in autoimmune disease. This project will push forward the frontiers of drug discovery. And the research of drug target and biomarker will also bring forth new ideas in drug discovery and development.

树突状细胞（DC）在免疫反应中起着决定性的重要作用，直接参与自身免疫性疾病的病理进程。我们运用同型半胱氨酸水解酶（SAHH）靶向抑制剂DZ2002，证明抑制SAHH产生免疫抑制效应，改善系统性红斑狼疮（SLE）小鼠和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的病理进程及相关症状，影响DC的分化及功能，改变初始T细胞的选择性分化；发现SAHH反应产物同型半胱氨酸（Hcy）在SLE模型小鼠中随着疾病进展有升高趋势，随着治疗后症状的缓解，Hcy水平随之降低。基于上述发现，本项目深入开展SAHH对DC的功能调控及作用机制研究（包括固有免疫和获得性免疫），同时基于自身免疫疾病模型，研究Hcy作为自身免疫性疾病进展的生物标志物的可能性。研究结果不仅阐明SAHH调控DC的作用机制，为SAHH抑制剂的后续研究提供理论基础，并且促进自身免疫病治疗新靶点的研究，为疾病生物标志物的研究提供新线索。

树突状细胞（DC）作为连接固有免疫和获得性免疫的桥梁，不仅在固有免疫以及炎症应答中发挥着重要作用，同时作为免疫调控的关键因素之一，在自身免疫疾病的病理进程中也起着重要的影响作用。.S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)是一种细胞内广泛存在的酶，它催化水解S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)生成腺苷和同型半胱氨酸（Hcy）。抑制SAHH将对细胞内转甲基反应产生反馈性抑制作用。与机体其它细胞相比，淋巴细胞的活化更依赖于SAHH调控的甲基化作用，运用SAHH抑制剂可以产生显著的免疫抑制作用。.本项目以靶标明确、具有明确免疫抑制活性的SAHH抑制剂为载体，在固有免疫和获得性免疫系统中，开展SAHH对DC的功能调控及其作用机制的研究。主要包括DC参与固有免疫应答及介导T细胞增殖、分化的功能调控、在自身免疫性疾病中上述调控过程对疾病机制的影响，并探索Hcy作为潜在的自身免疫疾病生物标志物的可行性。.本研究通过体外细胞体系证实，III型SAHH抑制剂DZ2002显著降低特定Toll样受体（TLR）诱导的人外周血单核细胞（PBMC）中DC的表面活化分子表达水平；对于小鼠骨髓来源DC（BMDC），DZ2002显著降低TLR诱导的炎性细胞因子IL-6及IL-23分泌，并通过这一途径抑制DC-T共培养体系中，初始辅助性T细胞（Th）向病理性Th17细胞的分化。同时，我们基于系统性红斑狼疮（SLE）疾病动物，确证DZ2002治疗显著改善其尿蛋白水平并维持体重，保护肾脏炎症损伤，减少肾小球免疫复合物沉积，并降低致病性自身抗体水平。对于SLE疾病小鼠血清中上调的Hcy及脾脏淋巴细胞中上升的SAHH，DZ2002治疗后均出现显著降低。.上述研究结果提示，干预SAHH可调控特定TLR信号介导的DC表型及功能，并通过改变DC细胞因子分泌模式，纠正异常的T细胞分化。在自身免疫疾病SLE中，干预SAHH可显著改善疾病症状，并降低与疾病严重程度相关的血清Hcy水平，同时抑制淋巴细胞中的JNK/NK-κB炎症信号通路。.研究工作阐明了SAHH对DC效应功能的调控作用及机制，明确了III型SAHH抑制剂（DZ2002）在难治性自身免疫疾病动物模型中产生疗效作用的新机制，同时进一步明确了Hcy作为自身免疫性疾病进程相关以及药物疗效评价的生物标志物的可行性，具有明显的科学意义和应用价值。