A-beta损害nAChR在中间神经元内介导的兴奋性机制研究

本课题旨在探讨中间神经元功能障碍在Alzheimer's病（AD）发病中的作用。初步研究发现，在前额叶皮层内，nAChR（烟碱型胆碱能受体）激动剂尼古丁增加了锥体神经元的自发性抑制性突触后电流（sIPSC），并与GABA（Gamma-氨基丁酸）能中间神经元的兴奋性有关。Abeta(beta-淀粉样蛋白)寡聚体处理后这两种作用都受到抑制。Abeta并没有破坏nAChR对自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）的影响，提示Abeta损害了兴奋性和抑制性的平衡。本课题将首先研究nAChR对GABA能神经元突触和兴奋性的调节机制。其次观察Abeta对这种调节机制的影响。然后抽提记录后的单细胞mRNA,观察nAChR和Abeta对基因表达的影响。研究方法包括脑片全细胞膜片钳，单细胞基因芯片和PCR等。本研究不仅有助于探明AD的突触和细胞机制，还为查找新的致病因素以及进一步深入研究打下基础。

本项目重点研究了突触功能损害以及中间神经元在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）中的作用。我们发现烟碱型胆碱能受体（nAChR）选择性增加了中间神经元兴奋性，这种作用受到beta-淀粉样蛋白（A-beta）的损害。在第一层大脑皮质神经元内（中间神经元），nAChR选择性增加了AMPA受体介导的电流。并依赖于alpha-7nAChR，细胞内钙以及GluA1的磷酸化状态。基因转录组测序结果显示， nAChR 在中间神经元内主要影响了脂质和三大物质代谢。但在锥体神经元内影响了炎症信号通路，以及嘧啶和嘌呤的代谢。有趣的是nAChR改变了这两种神经元内线粒体基因的表达，这些基因已经证明在AD中起了重要作用。我们的结果提示，nAChR调控了正常情况下兴奋和抑制的平衡，这种作用在AD中受到损害。