COL11A1基因在中国汉族人身高中的易感性研究

身高是受遗传变异、营养、激素水平等多种因素影响的复杂表型，其发生发展机制尚未完全阐明，主要与遗传特质相关。全基因组关联分析（Genomic Wide Association Study，GWAS）是发现复杂性状易感基因的重要方法。本课题组在前期完成的银屑病、白癜风、系统性红斑狼疮GWAS基础上，利用基因分型数据对2362例汉族人身高易感基因实施关联分析，结果提示COL11A1基因附近SNP位点rs6692914与身高显著关联。既往模式动物研究表明该基因缺陷可导致小鼠骨骼发育异常变短。我们据此假设：该基因可能与人类骨骼纵向生长相关，影响成人身高。课题组拟采用全基因测序、扩大样本验证、启动子位点功能验证等方法在DNA，RNA及细胞水平上确定该基因与人类身高的关系；比对欧美人群遗传异质性差异，以期发现汉族人特有的身高易感基因。为阐明身高的发生机制，构建身高遗传易感图谱提供科学依据。

结题摘要：.身高是受遗传和环境等多种因素影响的复杂表型性状，基于双生子和家系研究的数据表明其遗传度约为60-80%。身高的遗传学研究将有助于发现与人类生长和发育过程相关的遗传基因，加深对个体发育发展过程的认识，同时提高对身高发育异常疾病的发病机制认识。在过去近五年的遗传学研究中，通过全基因组关联分析方法已经发现数百个基因组学分子标记与身高相关，其中包括与骨骼生长密切相关的基因II型胶原蛋白基因（COL11A1），然而既往研究主要通过芯片技术对等位基因频率较高的常见位点开展研究。本课题首次在中国汉族人群中开展COL11A1基因外显子区域变异与身高的关联分析。.课题通过分析两个人群8200例个体的COL11A1基因区域的外显子及其外显子-内含子交界区域的遗传变异，发现105个变异位点，其中80个碱基颠换（嘌呤被嘧啶或嘧啶被嘌呤替代）和25个转换（嘌呤被嘌呤或嘧啶被嘧啶替代）。包括等位基因频率MAF > 5% 位点3个， 5% > MAF > 0.5%位点9个，MAF < 0.5% 罕见变异位点93个。在发现的变异中，82.9%（87/105）既往数据库中没有报道，为首次发现的的新位点。位于编码区域的位点共计30个，包括26个错义突变和4个同义突变。.通过Plink 统计分析软件检验遗传位点与身高的关联性。发现该区域内低频变异位点chr1_103152981（MAF = 0.023）与身高显著关联（Pmeta = 2.04E-06）。同时发现位点rs992100和rs111980222与身高弱关联，显著性分别为 Pmeta = 1.63E-05和Pmeta = 3.77E-04。进一步分析发现该两个位点与chr1_103152981位于同一个Linkage Disequilibrium（LD）区域，提示chr1_103152981为最强关联信号。该变异位点位于COL11A1基因51号外显子与50号内含子的交界区域，可能影响基因的可变剪切。搜索NCBI公共数据库发现该基因报道存在4种不同可变剪切体，该变异位点在骨组织中作用有待进一步验证。.COL11A1基因编码胶原主要存在于细胞基质中，对软骨胶原纤维的组装起调节作用。本课题拟在外显子编码区域寻找氨基酸编码变异，结果显示编码区位点与身高关联性未达到显著性水平，可能与位点的等位基因频率太低有关；有研究报道该基因突变可能导致Ma