血小板源性P-选择素在主动脉瘤发病中的作用及机制研究

炎症反应是导致主动脉瘤发病的重要病理学机制。本课题前期研究发现：血小板介导的炎症反应在主动脉瘤的发病中发挥重要作用，通过药物阻止血小板活化与聚集可以抑制主动脉瘤的发病，但触发血小板源性炎症反应，进而导致主动脉瘤发病的病理过程及机制尚不清楚。已有研究发现：活化的血小板表面有大量P-选择素表达，而P-选择素可以介导炎症细胞在血管内皮细胞层上的滚动与粘附。据此，本研究提出假设：活化的血小板可以通过表达P-选择素触发炎症反应、进而导致主动脉瘤的发病。本研究以P-选择素基因敲除小鼠为基础，采用血管紧张素II诱导的小鼠主动脉瘤模型，结合血小板交叉移植、病理分析、免疫组化、细胞粘附实验等技术，并进行临床病例标本分析，从而明确血小板源性P-选择素参与早期炎症反应及主动脉瘤发病的作用及其机制,以期为主动脉瘤的临床治疗寻找新靶点提供理论依据。

主动脉瘤的中层坏死与炎症浸润是主动脉瘤局部病变组织的重要病理学特点。但是，导致主动脉瘤发病的早期炎症反应机制尚待研究。既往的研究发现，活化的血小板可以释放包括P-选择素在内的大量炎症因子，其可以参与多种血管疾病发病相关的炎症反应。本项目旨在通过体内实验及体外实验，探讨血小板源性P-选择素于主动脉瘤发病及进展中的作用。首先，对于主动脉瘤患者的主动脉壁病变标本的研究发现，P-选择素的表达与T淋巴细胞的浸润以及血管新生密切相关。在血管紧张素II诱导的小鼠主动脉瘤模型中，我们发现利用P-选择素抗体可以阻止主动脉瘤的发病（减少47.5%，P<0.05）。同时，P-选择素抗体能够阻止主动脉瘤的扩张，减少主动脉壁弹力纤维层的降解以及相关炎症细胞的表达。本项目在进一步的研究中发现，P-选择素抗体能够减少巨噬细胞的浸润与细胞外基质金属蛋白酶的表达。同时在体外实验中我们也发现，P-选择素可以诱导巨噬细胞源性基质金属蛋白酶活性升高（45%）。通过以上研究，我们证实P-选择素在主动脉瘤发病及其相关炎症反应中发挥重要作用。从而为主动脉疾病的临床治疗寻找新靶点，提供了重要的理论依据。