息肉状脉络膜血管病变新基因的定位：全基因组关联分析的后续研究

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of irreversible blindness. Polypoidal choroidal vasculopathy (PCV) is a major subtype of AMD in the Asian populations and is thus an important healthcare issue. PCV is a complex disease with multiple genetic factors. So far, most AMD genes are also associated with PCV. However, there is no gene that is specific to PCV. Recently, we have completed a genome-wide association study (GWAS) of PCV in the Hong Kong Chinese population, in which 20 putative single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were found for PCV. In this proposed study, we plan to confirm the association of these 20 SNPs in a cohort of Shantou Chinese consisting of 500 PCV, 500 AMD and 1000 controls, with an aim to identify new disease genes for PCV. TaqMan genotyping assays will be used for genotyping the 20 SNPs in all the samples, followed by association analysis. The SNPs that are associated with both PCV and AMD will be considered as associated markers for both, whilst those associated with PCV but not AMD will be considered as PCV-specific genetic markers. The identification of new PCV genes will provide new targets for future research on the pathogenesis of PCV, the reason why PCV is highly prevalent in Asians, genetic diagnosis, and even discovery of new treatment for the devastating blinding disease.

老年黄斑变性（AMD）是不可逆性盲的首要病因之一。在亚洲人群，息肉状脉络膜血管病变（PCV）是AMD的主要及高发亚型，给个人、家庭及社会带来沉重负担。PCV病理机制复杂，是多基因疾病。AMD的易感基因多与PCV有关联性，但目前尚未发现PCV自身的特异基因。最近，我们组在香港的中国人群中完成了一个全基因组关联分析（GWAS），找到20个单核苷酸多态性位点（SNP）与PCV有潜在相关性。本项目拟对这20个SNP在汕头的中国人群中验证，以确认新的PCV易感基因。我们已经收集有500名PCV患者，500名AMD患者和1000名正常对照的样本。通过TaqMan基因型检测方法，我们将在所有的样本中测定该20个SNP的基因型， 然后就每个SNP作关联分析得出关联P值和OR值，从而确认PCV关联基因。新PCV基因的发现将进一步促进PCV的病理机制、其在亚洲人中高发的原因、基因诊断，以及新治疗策略等研究。

老年黄斑变性（AMD）是老年人群中心视力损伤的一主要眼病。多发性息肉样病变（PCV）和脉络膜新生血管形成（CNV）是严重型AMD的两个主要临床亚型。虽然PCV和CNV在临床上有相似之处，但其在具体临床表现、病理机构，以及基因成分等方面均有所差异。AMD是一组由多个基因因素和环境因素相互作用所致的复杂性疾病。近年来，科学家利用全基因组关联分析（GWAS）已经找到了多个AMD的易感基因。但是，至今在文献上仍没有与PCV相关的GWAS报道。在这个青年基金课题里，我们的团队研究PCV和CNV的基因成分，致力于检测与该组眼病有关的新易感基因，以及检测能协助辨别二者的基因位点。我们在该项目中运用了全基因组关联分析以及候选基因关联分析。.我们此前在106名PCV病人和747名对照者中完成了一项全基因组关联分析。GWAS分析提示20个单核苷酸多态性（SNP）位点与PCV有相关性，其P值小于5x10E-4。我们随后在超过500名PCV患者，500名CNV患者和1000名对照者中尝试验证这20个SNP位点。然后，我们把两个阶段的数据结合，在补体因子H（CFH）基因中检测到一个SNP位点rs1329428与PCV有显著相关并达到基因组相关的显著水平（9.7x10E-9）。并且，这个SNP也与CNV有相关（7.3x10E-6）。另外，我们检测到其它8个SNP与PCV有潜在相关性，其P值介于8x10E-4 与5x10E-5之间。在它们之中，最有显著意义的是KCNJ4基因上的SNP位点rs196094。然而，这些SNP的P值未能达到基因组关联的显著水平。因此，它们有待在更大的样本中得到验证。.除了GWAS，我们也进行了候选基因关联分析。我们检验了PGF，ABCG1和ANGPT2基因上的单倍体标记性SNP与PCV和CNV在香港和汕头的中国人群以及大阪的日本人群中的相关性。我们首次证明ABCG1和ANGPT2两个基因与PCV和CNV均有相关性，而PGF则只与CNV有相关性，是其新的易感基因。.综上所述，我们在本项目中检测到一组新的PCV和CNV的易感基因位点。我们的发现丰富了人们对PCV和CNV基因成分结构的认识。而我们在GWAS中的发现则有待于日后继续验证。