蛋白尿促进C3a介导的TH17/IL-17优势活化：加重儿童原发肾病综合征肾损害的新机制

Proteinuria was an independent risk factor in the development of renal injury and chronic kidney failure in proteinuric nephropathy, but the mechanism by which proteinuria exacerbates renal injury is not fully understood. .Previous investigations have shown that proteinuria can activate complement system in kidney, which plays an important role in renal injury. Combined with our present study, we propose the hypothesis that proteinuria stimulates and activates complement system of renal resident cells and the upregulates preponderant activated the axis of IL-23-TH17/IL-17 in kidney through the C3a-C3aR signal pathway in children with pediatric nephrotic syndrome（PNS）. This event probably has play an important role in renal immuno-inflammation and even in the progression of glomerulosclerosis. Here, using separately mice with adriamycin nephropathy, protein overload proteinuria nephropathy and renal biopsy specimens of PNS in children, we will investigate of the mechanism that proteinuria contributes to the activation of C3a-C3aR signal pathway, which leads to the activation of TH17／IL-17 axis in the kidney. We will inhabit the C3a-C3aR signal pathway by simvastatin or gene knockout or gene silencing method in order to demonstrate a new mechanism of immune imbalances in PNS. It will provide an opportunity for development of novel preventive and therapeutic strategies for podocyte injury and glomerulosclerosis.

在以蛋白尿为特征的各类型肾脏疾病中，蛋白尿可作为一个独立危险因素在加重肾脏损害进展至肾衰竭中发挥重要作用,目前机制尚不清楚。近年来研究证实蛋白尿可激活肾脏局部补体系统，从而加重肾脏损害；结合前期研究基础，我们提出：在儿童原发肾病综合征（PNS）中，蛋白尿可促使肾脏固有细胞补体系统活化，进而经C3a-C3aR信号通路促进肾脏局部IL-23-TH17/IL-17优势活化，在加重肾脏免疫性炎症损害、肾小球硬化中发挥重要作用。.本项目拟用阿霉素肾病、蛋白过载的肾病动物模型及儿童 PNS肾组织，从蛋白尿促进肾脏局部补体系统活化为研究切入点，探讨C3a-C3aR信号通路对肾脏局部TH17／IL-17轴的影响。通过他汀类药物干预或基因沉默方法阻断C3a-C3aR信号通路, 以新的视角阐明儿童PNS的发病机制，为早期防治足细胞损害、肾小球硬化，以及改善儿童PNS预后提供新的治疗思路及靶点。

研究已表明在以蛋白尿为特征的各类型肾脏疾病中，蛋白尿可作为一个独立危险因素在加重肾脏损害进展至肾衰竭中发挥重要作用，目前机制尚不清楚。结合前期研究基础我们提出：在儿童原发肾病综合征（PNS），蛋白尿可促使肾脏固有细胞补体系统活化，经C3a—C3aR信号通路促进肾脏局部Th17/IL-17优势活化，在加重肾脏免疫性炎症损害、肾小球硬化中发挥重要作用。.本项目拟用儿童PNS、正常同龄儿童外周血单个核细胞（PBMC）、肾脏组织标本及阿霉素肾病、白蛋白过载阿霉素肾病BALB/c小鼠为研究对象，以外周循环补体及肾脏局部补体系统为研究切入点，通过人重组C3a刺激、C3a受体拮抗剂（C3aRA）及他汀类药物干预，探讨C3a—C3aR信号通路对外周循环及肾脏局部Th17/Treg免疫平衡的影响，以新的视角阐明儿童PNS新的免疫学发病机制。.在动物实验研究中，发现白蛋白过载阿霉素肾病小鼠尿蛋白水平更高，肾脏损害明显加重，其机制可能大量持续蛋白尿致肾脏局部 C3a-C3aR异常活化，补体活化后可致Th17/Treg免疫失衡，从而加重肾脏疾病的进程；而辛伐他汀可通过下调C3a-C3aR信号通路，调控Th17/Treg免疫失衡，发挥不依赖于降脂作用的肾脏保护作用。.在临床试验研究中，发现1）、C3a−C3aR信号通路可介导正常生理状态下儿童及PNS患儿外周血中Th17细胞的活化，通过干预C3a−C3aR信号通路可以部分影响Th17/Treg细胞免疫平衡。2）、通过干预C3a−C3aR信号通路，可调控儿童PNS Th17/Treg细胞免疫平衡，进而为临床治疗儿童PNS提供了新的干预靶点。.上述研究发现持续或大量尿蛋白可通过促进C3a-C3aR信号通路活化，促进儿童PNS外周循环及肾脏局部Th17/Treg免疫失衡；而辛伐他汀可通过下调C3a-C3aR信号通路，调节Th17/Treg 免疫平衡，发挥以不依赖于降脂作用的肾脏保护作用。本研究以蛋白尿作为一独立危险因素在加重儿童PNS肾脏呈慢性化进程机制研究中探索了全新的研究方向，揭示肾脏固有细胞可通过C3a-C3aR信号通路在肾脏局部免疫性炎症中可发挥主动作用，为防治PNS肾脏局部免疫失衡、减轻炎症反应，继而为改善其预后探寻了新的治疗途径。