带有细胞可塑性机制的肿瘤细胞群体动力学模型研究

Tumor cell plasticity is recently becoming a cutting-edge research area in oncology, which provides some valuable insights to the fundamental theories such as cancer stem cell theory and tumor heterogeneity. The main goal of this project is to quantitatively investigate some problems arising from tumor cell plasticity by establishing tumor cell population models with cell plasticity. Some of the theoretical results will also be validated with biological data. The target questions of this project are shown as follows:.1. Establish a multi-phenotypic tumor cell population model with cell plasticity mechanisms on basis of multi-type branching processes framework. .2. Investigate the pathwise convergence of the multi-phenotypic tumor cell population model, and then discuss the phenotypic equilibrium phenomena reported in various cancer cell line experiments..3. Analyze the transient dynamics of the multi-phenotypic tumor cell population model, and then discuss how tumor cell plasticity affects the overshooting phenomena of cancer stem cell proportion. .4. Explore the evolutionary stability of cell plasticity as a tumor cell survival strategy by applying evolutionary population game theory.

肿瘤细胞可塑性是近年肿瘤生物学界涌现出来的一个前沿热点方向，相关研究进展引发了学者们对肿瘤干细胞以及肿瘤异质性等肿瘤学重要理论问题的新思考。本项目拟通过建立带有肿瘤细胞可塑性的群体动力学模型，围绕肿瘤细胞可塑性机制的若干问题展开模型定量分析，并结合相关生物学实验对其中部分理论结果进行数据验证。具体包括：.1. 利用多型分枝过程的理论框架，构建带有肿瘤细胞可塑性机制的多表型肿瘤细胞群体模型；.2. 研究多表型肿瘤细胞群体分枝过程模型的轨道收敛性，并结合肿瘤细胞系相关数据讨论肿瘤细胞群体的“表型均衡”现象；.3. 基于多表型肿瘤细胞群体模型的暂态动力学行为分析，讨论细胞可塑性机制对肿瘤干细胞型比例超调现象的影响；.4. 运用群体演化博弈的分析方法，探索细胞可塑性作为肿瘤细胞群体策略的演化稳定性。

肿瘤细胞的可塑性机制是近年来肿瘤异质性研究的热点之一。本项目围绕肿瘤细胞可塑性的群体动力学模型展开定量分析，并结合体外实验数据，利用统计学方法进行模型验证和参数估计。具体包括：.1. 构建并完善了带有肿瘤细胞可塑性机制的多表型随机过程模型框架。前期工作中我们利用多型分枝过程对带有表型可塑性机制的肿瘤细胞群体过程进行了建模，但是当时的模型并未考虑不同肿瘤细胞分裂能力的差异。后面我们将一般肿瘤非干细胞的有限增殖能力纳入到模型当中，考虑了更加贴近实际的age-dependent模型框架。.2. 证明了带有肿瘤细胞可塑性机制的多表型分枝过程的轨道收敛性，从而进一步深化了对表型均衡现象的概率解释。在过程本征不灭绝的条件下，我们给出了轨道收敛性存在的充分性条件：在期望矩阵的Perron-Frobenius特征根是单根且是正根的条件下，不同表型的细胞比例所组成的向量值随机过程几乎处处收敛到某个常向量。基于这个结论，我们针对可塑性模型和层次模型，分别给出了产生表型均衡现象的充分性条件。另外，针对Gupta等2011年在Cell发表的三状态马氏链模型，我们从数学上阐明了多型分枝过程模型和马氏链模型的数学关系，指明马氏链模型的前进方程就是分枝过程模型比例方程的一种特例。.3. 阐明了乳腺癌SUM159细胞系中的超调现象与逆向分化机制之间的关系。我们证明在细胞表型自我更新的速率相同的特殊情形下，单向的层次模型无法产生超调象；而双向的可塑性模型可以产生超调现象。在更一般的情况下，我们发现单向层次模型虽然可以产生腔细胞的超调现象，但是无法同时产生干细胞的超调现象。而双向可塑性模型却能同时产生干细胞和腔细胞的超调现象，从而更好地吻合了实验结果。这也进一步说明暂态动力学现象对于区分经典的层次模型和可塑性模型起到了重要的作用。.4. 针对SW620结肠癌细胞系实验数据，我们从模型选择的角度阐明了可塑性模型相比于经典层次模型的优越性。并且，我们利用贝叶斯统计方法给出了分化和逆向分化速率的估计方法。基于这套方法，我们发现模型参数值对细胞分选初始比例具有较为显著的依赖性，从而提示了可塑性机制发生率的可变性。