自噬在七氟烷诱导的发育期大鼠海马神经毒性中的作用及机制研究

Sevoflurane is one of the most commonly used drugs of general anesthesia and has been used for pediatric anesthesia induction and maintenance for many years. A large number of studies have shown that the early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits.For specific mechanism of sevoflurane neurotoxicity has not been fully elucidated, so far people have not find the effective clinical prevention and treatment measures. Recent studies have found that general anesthesia causes long-term Impairment of mitochondrial morphogenesis and synaptic transmission in developing rat brain, accompanied by autophagy activity enhancement. Autophagy has certain effect in general anesthetic neurotoxicity and may be an important annulus. But at the moment, the relationship between autophagy and sevoflurane neurotoxicity of research is not thoroughly studied, therefore, there are urgent need through further research to clarify the role of autophagy in sevoflurane general anesthesia and its mechanism. Respectively by vivo and vitro experiments, this study will expose the newborn mice to different concentrations and time of sevoflurane, detect the changes of the level of autophagy in hippocampal tissue, and then discusses the relationof autophagy activity with time and concentration of sevoflurane for further understanding the pathogenesis of sevoflurane neurotoxicity and then finding its corresponding clinical therapeutic targets and safest dose and concentration, providing some experimental basis.

七氟烷是最常用的全身麻醉药物，多年来用于小儿麻醉的诱导和维持。大量研究表明,发育期大鼠暴露于七氟烷会导致广泛的海马神经元凋亡和空间学习能力严重缺陷。目前对于七氟烷神经毒性的具体机制尚未完全阐明,临床上迄今亦未寻找到有效地预防和治疗措施。最近研究发现吸入七氟烷会造成发育期大鼠长期的线粒体形态和突触传递异常,并伴有自噬活性的增强。自噬在七氟烷神经毒性存在一定的作用，可能是重要的一环。但目前对于自噬与七氟烷神经毒性关系的研究并不深入，故迫切需要通过进一步研究来阐明自噬在七氟烷全身麻醉过程中的作用及其机制。本研究分别通过活体和离体实验,将新生鼠暴露于不同浓度和时间的七氟烷,检测海马组织自噬水平的改变,进而探讨自噬活性与七氟烷时间和浓度的关系,为深入认识吸入麻醉药神经毒性的发病机制,进而为临床寻找其相应的治疗靶点和最安全剂量和浓度,提供一定的实验依据。

大量动物研究表明，发育期大鼠暴露于七氟烷会导致广泛的海马神经元凋亡和空间学习能力严重缺陷。目前对于七氟烷诱导的神经毒性的具体机制尚未完全阐明，因而临床上迄今亦未寻找到有效的预防和治疗措施。Sanchez等研究发现吸入麻醉药会造成发育期大鼠长期的线粒体形态变异和突触传递异常，并伴有自噬活性的增强。该研究分别通过活体和离体实验，将新生鼠暴露于不同浓度和时间的七氟烷，检测海马组织自噬水平的改变，探讨自噬活性与七氟烷时间和浓度的关系以及神经元自噬与凋亡的关系。课题分二部分，第一部分通过利用动物模型探讨七氟烷诱导神经元自噬现象及调控的具体途径，研究发现七氟烷可诱导发育期SD大鼠海马神经元发生自噬，促进自噬体的形成及溶酶体和自噬体的融合。七氟烷可能通过激活Class Ⅲ PI3K通路或抑制mTOR来启动自噬；第二部分通过利用海马神经元模型探讨七氟烷诱导神经元自噬的形成特点及其相应信号转导途径，研究发现七氟烷可诱导原代培养的海马神经元发生自噬，Beclin1 和 Atg5 调控的信号通路参与七氟烷诱导自噬的调控过程。综上所述，自噬在七氟烷导致发育期SD大鼠海马神经元毒性的发展过程中具有非常重要的作用，增强保护性自噬可以作为一种潜在的方式来预防七氟烷诱导的发育期神经毒性。七氟烷在促进海马神经元自噬发生的同时也促进海马神经元凋亡的形成。