钙调磷酸酶抑制剂对肝移植受者外周血BTLA/CD160/HVEM/LIGHT的调节作用

本课题组前期研究已经证实，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）对负性共刺激分子和调节性T细胞（Treg）表达的增强作用在肝移植受者移植排斥反应的控制和免疫耐受的诱导维持中发挥着更为重要的作用。BTLA/CD160/HVEM/LIGHT是新发现的以免疫抑制功能为主且具有双向免疫调节潜能的共刺激信号系统。BTLA-HVEM还同时介导了调节性T细胞（Treg）的免疫抑制效应及其在移植物局部的定位。我们推测：CNI可上调肝移植受者外周血T细胞表面负性共刺激分子BTLA、CD160表达并下调正性共刺激分子LIGHT表达，通过信号网络交互作用使T淋巴细胞活化受限；同时上调Treg表面HVEM分子表达，以BTLA-HVEM为桥梁增强Treg的免疫抑制功能，从而实现抑制慢性移植排斥反应、诱导并维持移植免疫耐受的效应。该研究对了解免疫抑制剂的作用靶点、认识免疫耐受的形成机制、指导临床合理用药具有重要意义。

本研究重点分析了钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）对新型共刺激系统BTLA/CD160/HVEM/LIGHT的调节作用在控制肝移植受者排斥反应和移植耐受诱导维持中的作用效应; 比较了使用他克莫司（FK506）和西罗莫司（SRL）免疫抑制方案的肾移植受者调节性T细胞表面HVEM分子表达的差异；分析了该共刺激信号系统在终末期肝病和肝癌患者中的免疫调节效应。研究结果显示：CNIs可抑制肝移植受者外周血T细胞HVEM、LIGHT和BTLA分子表达并同时促进CD160分子表达，通过同时作用于该信号系统的多个关键分子，最终促进抑制性共刺激信号传导，介导抑制性免疫调节效应，达到抑制移植排斥反应的效果。FK506和环孢霉素A（CsA）的调节作用强度存在差异，FK506对BTLA、HVEM、CD160分子的调节作用都强于CsA，而CsA对LIGHT分子的抑制作用强于FK506。药物浓度可以影响CNIs对该共刺激分子系统调节作用。CNIs抑制移植受者CD4+Tregs表面HVEM分子表达而抑制 CD4+Tregs对效应T细胞的抑制作用，不利于移植免疫耐受的形成与维持。SRL通过上调CD4+Tregs表面HVEM分子的表达增强由其介导免疫抑制效能，SRL和FK506对CD4+Tregs上HVEM 分子调节作用的差异可能是导致这两种药物对CD4+Tregs不同调节作用的原因之一。肝癌患者BTLA和HVEM高表达，由其介导的抑制性共刺激信号增加是肿瘤细胞免疫逃逸的可能机制之一。