子宫Notch2信号对妊娠维持的功能及机制研究

Embryo implantation and decidual differentiation are two critical events occurred in the uterus for the pregnancy success, which are mainly under the control of ovarian estrogen and progesterone. Notch signaling was evolutionarily conserved pathway to regulate many physiological and developmental functions. During the pregnancy, both the hypothalamus-pituitary axis and fetal originated signaling determine the synthesis of ovarian hormones. Though the uterus was mainly influenced by the ovarian hormones, it remains elusive whether the uterine signaling could feedback regulate the ovarian hormone production. In the previous study, we have demonstrated that the uterine Rbpj, as the core transcription factor in the Notch pathway, regulate the uterus receptivity and decidualization through the different mechanisms. In the present research, we intend to further investigate: (1) the physiological function of uterine Notch2 for pregnancy success under the normal or environmental stress conditions; (2) whether the uterine signaling is involved in the regulation of ovarian hormone production by utilizing the multiple Notch pathway mouse models and the underlying molecular mechanism. This study aims to comprehensively reveal the function of uterine Notch signaling during pregnancy establishment and maintenance and would give some clues for the theoretical basis to the infertility.

胚胎植入和蜕膜发育是决定妊娠成功的关键环节，这个发生在子宫中的连续生理过程受到了卵巢雌孕激素的精密调控。妊娠过程中，卵巢雌孕激素的分泌不仅受到下丘脑-垂体的调控，同时还受到胎儿或胎盘来源的妊娠识别信号调节。而子宫组织除受到这些激素的调控外，对卵巢甾体激素合成的功能是否有反馈调节还不清楚。申请人在前期研究中已经证实Notch信号的下游核心转录因子Rbpj通过不同分子机制分别在子宫接受态建立和蜕膜分化中发挥关键作用。本项目拟进一步研究：（1）在正常妊娠及多种应激环境下，子宫Notch受体所介导的信号是否参与妊娠的建立和维持过程；（2）利用Notch通路的转基因小鼠证实妊娠过程中子宫来源的信号是否参与对卵巢孕激素合成的调控及其分子机制。本研究旨在全面揭示子宫Notch受体信号对妊娠维持的关键作用，为临床上子宫因素造成的不孕提供新的理论指导。

胚胎植入和蜕膜发育是决定妊娠成功的关键环节，这个发生在子宫中的连续生理过程受到了卵巢雌孕激素的精密调控。妊娠过程中，卵巢雌孕激素的分泌不仅受到下丘脑-垂体的调控，同时还受到母胎界面的妊娠建立信号的影响，其中hCG是已经被证实的胎儿来源的妊娠维持重要信号，子宫中是否有相关信号目前还不清楚。本课题主要利用子宫细胞特异的Notch2受体基因敲除小鼠模型，结合体外不同类型的细胞培养等手段，来探讨这一科学问题。研究发现子宫细胞缺失Notch2基因对雌性小鼠的生育能力没有造成明显的影响。但是在低剂量LPS、溴隐亭抑制垂体分泌催乳素和催乳素信号封闭等模型中，Notch2缺失的孕鼠表现出由孕激素降低所导致的流产。进一步研究发现妊娠过程中子宫基质细胞的蜕膜分化中会产生一类促黄体孕激素合成的生物活性分子，体外实验也发现蜕膜分化中子宫细胞产生的催乳素家族成员分子确实可以直接促进黄体细胞的孕激素合成能力，同时该分子的表达调控也受到了经典的Notch信号的转录调控。在进一步挖掘该类分子通过何种受体传导下游信号的过程中，我们发现其不依赖于经典的催乳素受体，而是通过其他目前未鉴定的受体在发挥作用。该研究利用遗传学等体内和体外的研究证据，确证了妊娠建立过程中子宫源的信号在内分泌环境建立中的贡献，为临床上认识理解子宫因素造成的不孕提供新的理论指导。