应用外显子组测序技术对维吾尔族早发糖尿病MODY家系致病或易感基因定位

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a clinically heterogeneous form of diabetes characterized by an autosomal-dominant mode of inheritance. We mainly aimed to use exome sequencing in 3 four-generations Uyghur MODY-X family to identify new susceptibility genes and/or disease cause genes of MODY and finally to validate genes function. We focus on exploring intensity of genetic factor in Uyghur MODY families. Meanwhile，to compare the diet survey of these MODY families, T2DM patients, and normal Uyghur populations in order to confirm the diet intake model of these three populations. Intake amount of energy sources, vitamin, minerals, trace elements and dietary pattern of these three populations will be investigated and concreatly calculated. Epidemiolgy methodology and statistics will be used to analyze the interaction of heredity, environment and metabolism combined with the former result of metabonomics study of Uyghur MODY families. This research may deepen the understanding of molecular pathogenetic of Uyghur MODY, may promote the primary prevention through nosazontology understanding of MODY. There is no any report about Uyghur MODY families in the field of exome sequencing and other molecular pathogenetic research. Determining of SNPs and disease cause genes of MODY will be a breakthrough in the field of monogenetic disease research using exome sequencing in China. These results will lay an important research basis for study of genetic susceptibility in MODY families and association study of MODY genes with T2DM.

MODY是特殊类型糖尿病，单基因显性遗传病。本研究首次对维族（维吾尔族）MODY家系进行深入的分子流行病学研究。现获3个四代健在新疆维族MODY家系。拟用外显子测序技术对该MODY家系易感和致病基因定位并对致病基因进行功能验证，重点阐述维族MODY发生分子机理中遗传因素及其作用强度和方式；从能量来源、膳食结构、维生素、矿物质、微量元素摄入量对该MODY家系、T2DM病人和正常维族的膳食摄入构成进行对比分析，得到这三组人群膳食摄入构成特点；结合遗传因素和前期维族MODY家系血、尿液代谢组学研究结果，运用遗传与环境因素交互作用分析方法，确定遗传、环境（膳食）和代谢因素在维族MODY发病中的作用。该领域的探索性研究应能加深对维族MODY病因和发病机制的认识，促进针对SNPs和致病基因病因学一级预防。国内外尚无报道。若MODY致病基因能确定，将是我国应用外显子组测序技术进行单基因病研究的一项突破。

MODY是特殊类型糖尿病，单基因显性遗传病。在该项目经费的资助下，本研究首次对维族（维吾尔族）MODY家系进行深入的分子流行病学研究。在获得及其难寻的3个四代健在新疆维族MODY家系基础上。运用外显子测序技术确定了MODY家系易感和致病基因并对致病基因MDN1进行了人群验证，确定了MODY家系致病基因为MDN1。重点探讨了维族MODY发生分子机理中遗传因素及其作用强度和方式；结合MODY临床特征从能量来源、膳食结构、维生素、矿物质、微量元素摄入量对该MODY家系、T2DM病人和正常维族的膳食摄入构成进行对比分析，得到这三组人群膳食摄入构成特点，结合前期MODY家系的尿液、血清代谢组学研究结果和尿液中微量元素水平结果明确了MODY家系患者BMI增大、腰围增加、血压和血脂增高等，均为糖尿病危险因素，而且膳食结构不合理，其能量摄入、蛋白质、脂肪、碳水化合物和钠盐偏高，钙、碘、维生素C、维生素B6、B12、叶酸含量偏低；尿液排出的铁、锌、铜、锰等微量元素含量偏高，与血糖水平升高密切相关。发现MODY患者脂肪和氨基酸分解代谢产物累积，糖异生增强，存在典型的血糖补偿代谢和能量代谢紊乱特征。从分子水平阐明了除遗传因素外，膳食营养素摄入与MODY的发病密切相关。.利用循证医学meta分析的方法对MODY突变基因和2型糖尿病易感性相关基因之间的相关性研究确定了NeuroDl（Ala45Thr）位点A等位基因和CDKAL1 基因rs10946398 C 等位基因、CDKAL1 基因rs7754840 G/C 等位基因为2 型糖尿病的易感基因位点。同时利用新疆2014年糖尿病发病数据，结合GIS技术对新疆糖尿病的空间分布进行了分析。研究结果揭示了新疆糖尿病患病率的空间分布规律，表明糖尿病的分布具有明显的正向空间自相关性，呈聚集性分布，同时存在高值聚集区。且糖尿病的患病率分布的高低与人均地区生产总值水平有关，人均地区生产总值高的地区糖尿病的患病率也高。与本研究中膳食摄入的特点一致。从人群疾病流行病学角度进一步阐明遗传易感性和环境因素（如膳食因素）在糖尿病发病中的重要作用。为探讨维吾尔族家系的MODY疾病的发病机制奠定了重要的分子遗传学基础。在MODY的人群筛查方面，可根据测序得到的致病基因结果，在糖尿病流行病学调查中加入MODY筛查指标。本研究结果有望在临床中正确区分2型糖尿病和MODY。