ARD1调控MCL1表达的分子机制研究

ARD1（Arrest defective 1）是近年发现的一种新型乙酰基转移酶，它对细胞增殖、凋亡及在肿瘤发生中的作用尚不明确。我们在前期研究中发现，结肠癌中存在ARD1的高表达，且与病人的生存期明显相关，是判断病人预后的潜在独立因素；干扰ARD1表达可抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成及裸鼠体内的成瘤能力，同时对H2O2诱导的细胞凋亡也更加敏感；基因芯片结果提示，ARD1的作用机制与MAPK、NF-κB等通路相关，并发现ARD1可上调凋亡抑制基因MCL1的表达。本项目拟在上述结果基础上，进一步确定ARD1在转录水平对MCL1表达的上调作用并明确ARD1对细胞表型的影响是否由MCL1所介导，并分离、鉴定ARD1调节MCL1表达的介导分子，以期阐明ARD1调节MCL1表达的分子途径及可能机制，为深入了解ARD1在肿瘤发生发展中的作用及相关机制奠定基础，同时也有可能为肿瘤治疗提供新的潜在候选靶点。

本项目进展过程中围绕着“ARD1/Naa10p调控MCL1表达的分子机制”开展了一系列研究工作。首先明确了ARD1/Naa10p对肿瘤细胞表型的作用，结果提示敲降ARD1/Naa10p可抑制肿瘤细胞增殖，并促进细胞对化疗药物和/或凋亡诱导剂的敏感性。同时上述表型的变化依赖于ARD1/Naa10p对MCL1的调控作用。对于分子机制的研究，本研究明确了ARD1/Naa10p蛋白同p65蛋白之间存在相互作用，二者可结合于MCL1启动子区的p65结合位点，最终共同参与调节MCL1的mRNA转录。同时ARD1/Naa10p通过乙酰化p65蛋白发挥对MCL1的调控作用。此外，在肿瘤组织中 ARD1/Naa10p、MCL1和p65的mRNA水平存在明确的正相关性，上述结果也为ARD1/Naa10p调控MCL1提供了佐证。综上，本项目明确了ARD1/Naa10p对细胞表型的影响依赖于MCL1的功能，阐明了ARD1/Naa10p调节MCL1 表达的分子途径及可能机制。总之，本研究为深入了解ARD1/Naa10p在肿瘤发生发展中的作用及相关分子机制奠定了一定基础，同时也为肿瘤治疗提供了新的潜在候选靶点。