BRMS1-Like通过调控保护性自噬增强乳腺癌化疗敏感性的作用及机制研究

Chemotherapy treatment leads to the upregulation of autophagy and autophagy has a protective function that enables breast cancer cells to cope with cytotoxic or metabolic stress induced by chemotherapy drugs. Chemotherapy induced protective autophagy is an important mechanism for drug resistance. Thus, autophagy inhibition can be applied to increase chemotherapy efficacy because of the protective and survival functions. BRMS1-like (breast cancer metastasis suppressor 1 like, BRMS1-like) is a component of the SIN3A-HDAC complex that epigenetically silences targeted genes expression. Reduced BRMS1-like in breast cancer tissues is associated with tumor metastasis and advanced parameters. However, whether BRMS1-like regulates chemotherapy sensitivity of breast cancer remains unknown. In our previous study, we observed a reduced BRMS1-Like expression in chemoresistant breast cancer patients and a relatively high BRMS1-Like level in chemosensitive patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ectopic expression of BRMS1-Like in chemoresistant breast cancer cells results in increased chemosensitivity and reduced autophagy level, indicating that BRMS1-Like may augment chemotherapy sensitivity by regulating protective autophagy. Based on these results, we wonder if BRMS1-Like promotes chemotherapy sensitivity by regulating protective autophagy. In the present study, we will further investigate the role of BRMS1-like in regulating proitective autophagy and chemosensitivity through in vitro and in xenograft mouse models. Moreover, we plan to demonstrate how BRMS1-like regulates the transcription of autophagy related genes via faciliting the recruitment of HDAC complex to the promoter of target genes. Finally, the clinical significance of BRMS1-like and its predictive value for neoadjuvant chemotherapy response and prognosis will be explored. Our study provides a new insight of chemotherapy resistance and a novel molecular biomarker for predicting the chemotherapy response and prognosis of breast cancer patients.

化疗药物诱导乳腺癌细胞产生的保护性自噬，是介导耐药的重要机制。抑制保护性自噬，能够提高化疗敏感性。BRMS1-Like是sin3-HDAC转录抑制复合物中的主要成分，我们前期研究成果证实，BRMS1-Like与乳腺癌转移及恶性程度负相关。然而BRMS1-Like能否增强乳腺癌化疗敏感性未见报道。我们预实验发现，高表达BRMS1-Like的患者新辅助化疗疗效较好；过表达BRMS1-Like，耐药细胞对化疗药物的敏感性显著增加，而自噬水平明显降低。因此，本项目提出“BRMS1-Like通过抑制保护性自噬从而增强乳腺癌化疗敏感性”的科学假说，将通过体内外实验进一步验证该假说，并阐明BRMS1-Like通过HDAC复合物调控自噬的分子机制，探索BRMS1-Like对新辅助化疗疗效及预后的预测价值。本项目率先探索BRMS1-Like对化疗敏感性和自噬的作用及分子机制，对乳腺癌的治疗具有重要意义。

化疗药物诱导乳腺癌细胞产生的保护性自噬，是介导耐药的重要机制。抑制保护性自噬， 能够提高化疗敏感性。BRMS1-Like是sin3-HDAC转录抑制复合物中的主要成分，我们前期研究成果证实，BRMS1-Like与乳腺癌转移及恶性程度负相关。然而BRMS1-Like能否增强乳腺癌化疗敏感性未见报道。我们发现，高表达BRMS1-Like的患者新辅助化疗疗效较好;过表达BRMS1-Like，耐药细胞对化疗药物的敏感性显著增加，而自噬水平明显降低。因此，本项目提出 “BRMS1-Like通过抑制保护性自噬从而增强乳腺癌化疗敏感性”的科学假说，将通过体内外实 验进一步验证该假说，并阐明BRMS1-Like通过HDAC复合物调控自噬的分子机制，探索BRMS1-Li ke对新辅助化疗疗效及预后的预测价值。本项目发现，BRMS1-Like的表达与化疗耐药及患者预后相关；与原发瘤相比，接受化疗之后出现转移的组织中 BRMS1-Like的表达降低；分析BRMS1-Like的表达与乳腺癌患者预后的关系，发现高表达 BRMS1-Like 的患者总生存率高，预后较好。BRMS1-Like的表达与肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移及远处转移相关，高表达BRMS1-Like的患者总生存率高，预后较好。构建耐阿霉素耐药的MCF-7细胞（MCF-7/ADR），并检测MCF-7/ADR耐药细胞株与亲本细胞中，BMRS1-Like 的表达水平。发现在ADR细胞中，BRMS1-Like的表达明显降低。进一步检测BMRS1-Like 对化疗敏感性的影响，发现在ADR细胞中，过表达BMRS1-Like ，ADR细胞对化疗的敏感性显著增高；而在MCF-7细胞中，沉默BMRS1-Like 的表达，MCF-7细胞对化疗药物的敏感性降低。BRMS1-Like通过抑制保护性自噬从而增强化疗敏感性。进一步的分子机制发现，BRMS1-Like通过调控HDAC活性抑制ATG5的表达，从而抑制保护性自噬和增强化疗敏感性。体内实验进一步证实，BRMS1-Like增强乳腺癌细胞化疗敏感性的作用。本项目率先探索BRMS1-Like对化疗敏感性和自噬的作用及分子机制，对乳腺癌的治疗具有重要意义。