甲胎蛋白在肝细胞癌侵袭和转移过程中的作用及机制研究

As a malignant tumor，hepatocellular carcinoma (HCC) has two important bio-characteristics: invasion and metastasis. This is a multi-step process including a series of related events. According to recent research, alpha-fefoprotein(AFP) not only is a chaperone during tumorgenesis progression, but it also has many important functions involved in material transportation, immunoregulation, signal transduction, cell proliferation and apoptosis resistance. AFP affects HCC tumorgenesis and progression on multiple levels. The expression of some proteins related to invasion and metastasis of HCC have been reportedly associated with the expression of AFP. However, what kinds of relationships exist between AFP and these related proteins? Does AFP have a crucial function in the invasion and metastasis of HCC? Does it play a key role in invasion related signal transduction? All these questions remain unclear, and need to be further studied. The aim of this project is to explore the interaction between AFP and invasion related proteins, the inter-regulation of expression between AFP and microRNA, and the effect of AFP on EMT/MET, cancer stem cells. By clarifing the key role of AFP in invasion and metastasis of HCC and its potential mechanism, it may be possible to provide theoretical support for the use of gene therapy for HCC.

侵袭和转移是肝细胞癌作为恶性肿瘤的重要生物学特性,是一个"多步骤过程"，包含一系列相关事件。研究发现，AFP绝非只是一种肿瘤发生发展过程中的伴随分子，而是具有许多重要功能，涉及物质运输，免疫调控，信号转导，细胞增殖，凋亡抵抗等，在多个方面影响着HCC的发生和发展，许多与肝癌侵袭和转移密切相关蛋白的表达都与甲胎蛋白的表达存在一定的关系。然而，这些侵袭转移相关蛋白与甲胎蛋白之间到底存在着什么样的关系，甲胎蛋白是否在肝癌的侵袭和转移中起着关键的作用，是否是侵袭相关蛋白信号传导的枢纽，这些问题都有待深入研究。本项研究的目的是探讨 AFP与侵袭转移相关蛋白之间的相互作用，microRNA与AFP表达的相互调控作用，以及AFP对EMT/MET，肿瘤干细胞的影响。旨在阐明甲胎蛋白在肝细胞癌侵袭和转移过程中的核心作用及其相关机制，为肝细胞癌的基因治疗提供理论支撑。

侵袭和转移是肝细胞癌作为恶性肿瘤的重要生物学特性,许多与肝癌侵袭转移密切相关蛋白都与甲胎蛋白的表达存在一定的关系。本项研究的目的是探讨 AFP与侵袭转移相关蛋白之间的相互作用，microRNA与AFP表达的相互调控作用，以及AFP对EMT/MET，肿瘤干细胞的影响。旨在阐明甲胎蛋白在肝细胞癌侵袭和转移过程中的核心作用及其相关机制，为肝细胞癌的基因治疗提供理论支撑。我们的研究结果表明：AFP基因沉默后细胞增殖受抑，凋亡增加。HepG2细胞中AFP基因的凋亡抵抗效应可能是通过TGF-/P53/caspase3信号通路实现的；AFP沉默后肝癌细胞增殖能力、侵袭能力和转移能力受到显著抑制；AFP基因沉默后肝癌细胞的EMT过程受到抑制；同时，AFP基因沉默后肝癌细胞中干细胞比例下降，克隆形成能力降低，对化疗药物敏感性增强；另外，miRNA1236可以靶向抑制肝癌细胞中AFP基因表达的表达，进而促进细胞凋亡，抑制细胞增殖。在国家自然基金的支持下，通过4年的努力，本研究项目取得了一些研究成果，对AFP在肝细胞癌侵袭转移过程中的作用及角色有了一个初步的认识。然而，我们仍需要做进一步的深入研究，才有可能将这些基础研究结果转化至临床应用，以提高肝细胞癌的治疗效果。在前期研究工作基础之上，我们确立了以下4个研究方向：1）AFP促进侵袭转移具体的信号转导机制；2）AFP在肝癌细胞的MET过程中的作用；3）AFP是否可以调节肝癌侵袭转移相关miRNA的表达；4）继续裸鼠体内实验，包括AFP对裸鼠成瘤能力及转移能力的影响。