Wnt受体LRP5/6在肾上腺素受体介导的心衰中的作用研究

Heart failure represents the end-stage of cardiovascular disease. There are multiple factors involved in the progression of heart failure. Recent studies suggest that sympathetic adrenergic receptor (βAR) activation is an important pathological feature of heart failure. Current clinical treatment usually involve the use of β-blockers, however many patients respond poorly to this treatment. Therefore, heart failure is a serious public health issue, which requires urgent need for improved treatment. Our current studies suggest that endogenous LRP5/6 can directly bind to βARs via their ectodomains. Chronic βAR activation induced by Iso was further promoted by deletion of LRP5/6, but was attenuated by overexpression of LRP6 ectodomain (LRP6N). We thereby propose that LRP6 can effectively inhibit heart failure through regulating beta adrenergic receptors. To test these hypotheses, we investigated the functions of LRP5/6 in regulating βARs following administration of Iso using immunoprecipitation and immunohistochemical methods. Understanding the precise mechanisms involved can provide a theoretical basis for the clinical development of novel drugs in more effectively treating heart failure.

心衰是大多数心血管疾病的终末期，是一多因素参与的疾病。研究表明交感肾上腺素受体（β受体）的持续激活是心衰的一重要病理学特征，β受体阻滞剂成为治疗心衰的重要药物。本课题组前期研究发现，Wnt受体LRP5/6缺失情况下可以放大异丙肾上腺素(Iso)对β受体信号通路的活性调节，相反过表达LRP6胞外段（LRP6N）可以有效地阻止Iso/β受体的信号转导乃至心肥大的发生。据此我们提出LRP5/6通过调控β受体可以有效延缓心衰。为了验证这一假说我们拟在动物水平建立Iso诱导的小鼠心衰模型，通过心功能分析、免疫沉淀、免疫组化等方法分析LRP5/6在β受体介导的心衰中的调解作用，阐明其作用机制。这些未知机制的阐明，将为未来的新型心衰药物治疗提供理论依据。

交感神经β肾上腺能受体（GPCR超家族的一个典型成员）系统的激活是心衰的一个重要病理学特征，是心肌细胞在生物学上发挥重要作用的效应器。尽管β型肾上腺素受体阻滞剂已经广泛地被应用于心衰的治疗，但很多患者对该类药物的治疗反应很差，深入研究β受体在心衰中的调节机制变得尤为重要。本课题组前期研究发现，Wnt受体LRP5/6缺失情况下可以放大异丙肾上腺素(Iso)对β受体信号通路的活性调节，相反过表达LRP6胞外段（LRP6N）可以有效地阻止Iso/β受体的信号转导乃至心肥大的发生。据此我们提出LRP5/6通过调控β受体可以有效延缓心衰。为了验证这一假说我们通过RNA差异表达基因的分析数据分析和Iso诱导的小鼠心衰模型，确认了LRP5/6在心肥/心衰中的表达上调；通过构建LRP5/6敲除鼠和LRP6N转基因鼠的心衰模型证实了LRP5/6在心功能上的保护作用；进一步通过免疫沉淀、免疫组化等方法初步阐述了LRP5/6在β受体介导的心衰中的调解机制，本研究的顺利实施，为未来新型心衰药物的治疗提供理论依据。