疼痛诱导的肿瘤微环境变化促进肝癌细胞增殖与迁移的细胞分子机制研究

Cancer-related pain is common in the patients and has a destructive impact on patient’s quality of life. Recent study revealed that pain relief could not only improve the life quality, but also extend patient survival. Our previous study evidenced long-lasting pain could accelerate the growth of hepatic carcinoma in rats. Thus, the relief of pain should be paid more attention both from the angle of respecting the life and the angle of improving cancer treatment. However, the cellular and molecular mechanisms underlying the acceleration effect on hepatic carcinoma induced by the chronic pain are still unclear. In this study, multiple techniques will employed to clarify the following points in molecular, cellular, organic animal and clinical levels: 1) the dynamic changes of tumor micro-environment induced by chronic pain, 2) the effect of mutative micro-environment on the biological features of tumor cells and 3) the potential intracellular mechanisms. It is expected to offer more valuable information on the relationship of pain and cancer, and for the establishment of therapeutic strategies for cancer and pain.

肿瘤诱致的慢性疼痛严重危害患者的生存质量。最新研究表明，缓解疼痛不仅改善患者生存质量，还有望显著延长中晚期肝癌患者生存期。本课题组前期研究结果也提示，疼痛加速肝脏肿瘤的生长。因此，无论从提高患者生存质量还是从肝癌治疗本身，有效地缓解疼痛都是十分必要的。但疼痛影响肝癌进展的分子机制尚未得到全面解析。本申请课题拟综合运用分子生物学、细胞生物学、免疫化学及行为药理学等手段，从分子、细胞、组织、整体动物和患者等多个从面，探索1）疼痛诱导的肿瘤微环境改变，2）疼痛诱导的肿瘤微环境改变对肝癌细胞生物学特性的影响，3）微环境改变影响肝癌细胞生物学特性的细胞细胞和分子机制。以期通过上述研究，更加全面地理解疼痛，获取更多疼痛与肿瘤相互关系的填补性创新知识，揭示舒缓抗痛治疗在肝癌瘤治疗中的重要作用，为制定肝癌的创新性综合诊疗方案提供有价值的数据支持。

肿瘤诱致的慢性疼痛严重危害患者的生活质量乃至生存，但疼痛影响肿瘤进展的分子机制尚未得到全面解析。本课题分别从分子、细胞、整体动物、患者等多个层面，对疼痛及其相关症候群促进肿瘤进展的机制进行了较为系统的研究。主要研究成果包括：（1）借鉴经典的肿瘤模型和疼痛模型，构建了神经病理性疼痛荷瘤大鼠模型和肿瘤骨转移痛荷瘤大鼠模型，证实了慢性疼痛的存在，会显著促进大鼠荷瘤的生长，以动物行为药理学的手段对疼痛进行干预，可以显著逆转这一现象；（2）综合应用细胞生物学、药理学、生化分子生物学等手段，验证了持续性疼痛可显著促进肿瘤患者血清P物质（SP）的表达，并在细胞模型上验证了SP的高表达，可以促进肿瘤的增殖、侵袭和迁移等生物学活动，该现象可能是经由肿瘤细胞上依赖SP/NK-1激活的TLR-4途径实现的，进而提出了PAIN→SP/NK-1→TLR-4→Tumor Cell的作用路径假说；（3）课题组还利用同步辐射显微红外光谱成像对SP刺激后的肿瘤细胞进行红外光谱采集分析，发现在疼痛相关物质SP的作用下，肿瘤细胞中酰胺键、蛋白质、核酸等生物大分子物质所对应的光谱均发生了显著改变，揭示了持续性疼痛症状通过神经递质的释放影响肿瘤细胞的生物学活性，可能是通过改变肿瘤细胞内蛋白质及核酸的结构实现的；（4）由于持续性疼痛的存在往往会影响到患者的情绪，故本研究还对癌痛相关情绪对肿瘤的影响进行了较为系统的研究，在实验动物和患者层面，发现抑郁、焦虑等情绪的存在，可能通过改变肿瘤微环境中的肾上腺素和去甲肾上腺素等激素的分泌对肿瘤产生显著的促进作用，不良情绪还可能影响到肿瘤的治疗效果。综上所述，通过本课题的开展，课题组较为系统地揭示了持续性疼痛通过神经递质的释放影响肿瘤代谢和肿瘤细胞信号通路、通过不良情绪影响肿瘤细胞的生物学进程，提示了肿瘤治疗过程中症状控制的重要性。