两类芳香受体活性持久性污染物的斑马鱼胚胎致毒机制及其毒性预测研究

Great concern has been paid to the large amount of emerging chemical pollutants that have been recently detected in the environment with unknown toxicological information. Although in vitro testing techniques can provide useful information for identifying the molecular mechanisms of chemicals, however, how to use the molecular mechanisms and in vitro test data to accurately predict the toxicity of chemicals has not yet been resolved. This study intends to has two class of AhR active emerging contaminants, OH-/MeO-PBDEs and PCDPSs, as the object of study, and to further develop the “aryl hydrocarbon receptor - embryonic acute toxicity” adverse outcome pathway (AhR-AOP). The objective is to investigate toxicological mechanism of AhR active chemicals induced zebra fish embryo toxicity when multiple molecular responses are disturbed. The specific tasks are the following: 1)to assess the zebrafish embryo toxicity of OH-/MeO-PBDEs和PCDPSs; 2) to evaluate whether AhR activation is the key mechanism leading to zebrafish embryo toxicity; 3) to build a quantitative model to predict the zebrafish embryo toxicity of OH-/MeO-PBDEs and PCDPSs by integration of molecular toxicity mechanism and chemical structure characteristics.

大量新型化学品污染物不断在环境中被检出，其生态危害和毒害机理不清，所带来的环境及健康问题受到极大关注。尽管体外测试技术可以为识别化学品的分子作用机制提供有用信息，然而如何利用分子机制及体外测试数据准确预测化学品的毒性仍然尚未解决。本研究拟以两类芳香烃受体活性的新型污染物，多溴联苯醚衍生物（OH-/MeO-PBDEs）和硫醚（PCDPSs），为研究对象，发展和完善“芳香烃受体—胚胎急性毒性”有害结局路径，研究多种分子机制受扰条件下，芳香烃受体活性化学品诱导斑马鱼胚胎毒性的毒理学规律。主要研究任务包括：1）测试并验证两类化学品的斑马鱼胚胎毒性；2）对于胚胎毒性的化学品，评估芳香烃受体致毒通路是否为其导致胚胎毒性的关键致毒机制，完善斑马鱼的“芳香烃受体—胚胎急性毒性”有害结局路径。3）联合利用化学品体外测试数据和分子结构特征，构建两类化学品的斑马鱼胚胎毒性预测量化模型，并评估模型的预测能力。

认识和揭示化学污染物诱导毒性效应的内在规律，是预防和控制有毒污染物危害的基础科学问题，也是国际关注的研究前沿和学科热点领域之一。近年来，大量新型有机污染物，如溴代阻燃剂、有机磷阻燃剂类及硫醚类物质，在环境中不断被检出，所带来的环境及健康问题受到极大关注。本课题重点以两类新型AhR活性持久性有机污染物：OH-/MeO-PBDEs和PCDPSs为研究对象，分析了其对斑马鱼胚胎发育产生的毒性效应，评估了不同结构物质对不同胚胎毒性机制的敏感性和影响程度，验证和优化了AhR有害结局路径。进一步开发了基于简化转录组的斑马鱼胚胎毒性测试方法，提出基于全剂量RZT测试构建识别化学品毒性机制与分类方法。结果表明，6-OH-BDE-47、5-Cl-6-OH-BDE-47、6-MeO-BDE-47、5-Cl-6-MeO-BDE-47四种物质诱导的毒性均表现出与AhR间显著的相关性；而除了2,3,3’,4,5,6-Hexa-CDPS，五种PCDPSs同系物的诱导的发育毒性效应与AhR间并无相关性，这些结果表明，OH-/MeO-PBDEs和PCDPSs类化学物质分为三类，分别为毒性完全由AhR介导的化学品、不完全由AhR介导的化学品和与AhR介导无关的物质。除了新型污染物的机制识别，本项目所开发的斑马鱼简化转录组测试技术，在论文发表以后，用于解决我国石油系统的绿色化学品设计和筛选工作。