RAS稳态平衡在孕期炎症刺激致子代发生中心性肥胖中的作用及调控机制

Central obesity have increased year by year and lack of effective etiological treatment.This may be just around the strategy of previous studies carried out on adult individuals.Previous studies in our laboratory found that the offspring of rats during pregnancy inflammatory stimuli leads to obesity and hypertension,the change of fat and kidney localized renin-angiotensin system (RAS).We speculate that the ACE-Ang-AT1 axis and ACE2-Ang (1-7)-Mas axis of RAS system homeostasis disequilibrium may be a new mechanism for the development of offspring fat changes after pregnancy inflammation.This became the basis for high blood pressure, diabetes occurs in adulthood.The projectintends to researchoffspring on the basis of the presence of localized fat RAS changes to the initial observation, through epigenetic methods to intense research of ACE-Ang-AT1 axis and ACE2-Ang (1-7)-Mas axis homeostasis disequilibrium in the pathogenesis to study its effect on fat cell development and differentiation.Seeks to clarify the role and regulation mechanism of the two axes of RAS system homeostasis disequilibrium in the central obesity and metabolic syndrome,to provide new ideas for deepening understanding of the pathogenesis of adult obesity and some chronic diseases.In order to provide experimental and theoretical basis for finding novel molecular targets for prevention and prevention drugs of these diseases.

中心性肥胖发病率逐年升高、且缺乏有效对因治疗，可能与既往研究围绕成年个体开展策略有关。本室前期研究发现孕期炎症刺激能导致子代大鼠肥胖和高血压，并且存在脂肪及肾脏局部的肾素-血管紧张素系统（RAS）的改变。我们推测RAS中ACE-Ang-AT1轴与ACE2-Ang(1-7)-Mas轴稳态失衡可能是孕期炎症刺激后子代影响脂肪发育的新机制，从而引起子代中心性肥胖，成为成年后发生代谢综合征、高血压、糖尿病等成年慢性疾病的基础。本项目拟在初步观察到子代存在脂肪局部RAS改变的基础上，通过表观遗传等方法深入研究ACE-Ang-AT1轴与ACE2-Ang(1-7)-Mas轴稳态失衡的发生机制，研究其对脂肪细胞增殖分化的影响。旨在阐明RAS两个轴稳态失衡在中心性肥胖中的作用与调控机制，为深化对肥胖等一些成年慢性疾病的发病认识提供新思路，并为寻找到这些疾病的新的防治分子靶标或防治药物提供实验和理论依据。

中心性肥胖发病率逐年升高、且缺乏有效对因治疗，可能与既往研究围绕成年个体开展策略有关。本室前期研究发现孕期炎症刺激能导致子代大鼠肥胖，并且存在脂肪及肾脏局部的肾素-血管紧张素系统（RAS）的改变。本项目拟通过研究孕期炎症刺激后子代脂肪局部RAS的变化及其与子代肥胖发生的关系；深化对肥胖发病机制的认识，为后期进一步探寻其早期生物标志物及为这一类疾病的早期诊断和发现防治新靶点提供实验和理论依据。研究发现：1. 完成研究发现母体孕期炎症刺激导致子代小鼠肥胖模型制备；出现体重增加、内脏脂肪局部增重、脂肪细胞显著增大并伴随糖耐受不良及血脂异常为特征的脂肪发育异常。2. 完成子代小鼠脂肪组织中RAS各成分mRNA及蛋白表达测定；阐述了模型中FAT/CD36在脂质代谢紊乱中的作用，并围绕MAPK通路蛋白中PTX3进行过表达和siRNA沉默来研究孕期炎症与肥胖发生的具体机制。3. 在分子标志物寻找方面发现了多个miRNA在脂肪组织代谢的发展中有差异表达。并对其中的miR224、miR200b、miR30d进行了深入的功能化控研究，揭示这些miRNA在我们模型中的作用机制，可望成为肥胖等代谢综合征的可行诊断或治疗靶点。在该课题资助下，我们进行了较广泛的学术交流与合作，参加学术会议并2次；培养了3名硕士研究生；已发表SCI论文3篇（其中两篇为通讯作者，平均IF=3.146），中文CSCD论文1篇。