突触内和突触外NMDA受体在脂肪细胞因子leptin参与神经性痛中的作用及机理

神经性痛是由于某些病理原因造成外周或中枢神经系统损伤导致的疼痛，表现为自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏。NMDA受体在神经性痛的产生和维持中起着重要作用。在脊髓和DRG神经元，突触内NMDAR由NR1/NR2A组成，突触外NMDAR以NR1/NR2B为主。在缺血、脑损伤等引起的神经元损害中，突触内NMDAR起神经保护作用，突触外NMDAR促进神经元的死亡。Leptin是由脂肪组织分泌的一种脂蛋白，具有抑制摄食和增加代谢的功能。最近发现leptin与痛觉有关，我们前期工作发现leptin通过JAK/STAT信号通路影响NMDAR，在神经性痛的病理机制中起重要作用。本项目将进一步探讨突触内和突触外NMDAR在神经性痛的作用是否不同？在神经性痛的病理机制中，leptin对突触内和突触外NMDAR活性的影响是否也不同？以便为临床更有效地治疗神经性痛、尽可能减少副作用提供有效的思路和理论依据。

神经病理性痛是由于某些病理原因造成外周或中枢神经系统损伤导致的疼痛。NMDA受体在神经病理性痛的产生和维持中起着重要作用。在脊髓和DRG神经元，突触内NMDAR由NR1/NR2A组成，突触外NMDAR以NR1/NR2B为主。Leptin是由脂肪组织分泌的一种脂蛋白，具有抑制摄食和增加代谢的功能。最近发现leptin与痛觉有关，我们前期工作发现leptin通过JAK/STAT信号通路增加NMDAR表达及功能，在神经病理性痛的病理机制中起重要作用。. 本项目进一步探讨突触内和突触外NMDAR在神经病理性痛中的作用和可能机制以及突触内和突触外NMDAR在leptin参与神经病理性痛中的作用和可能机制。结果发现：（1）脊背角髓胶状质神经元突触内和突触外NMDAR介导的电流分别被NR2A特异拮抗剂NVP-AAM077和NR2B特异拮抗剂Ro25-6981阻断，表明脊髓背角的突触内和突触外的NMDAR分别为NR1/NR2A和R1/NR2B；（2）NVP-AAM077和Ro25-6981阻止SNI引起的痛觉过敏，表明突触内和突触外受体都参与神经病理性痛的发生；（3）NVP-AAM077和Ro25-6981逆转SNI引起的痛觉过敏，表明突触内和突触外受体都参与神经病理性痛的维持；（4）NVP-AAM077和Ro25-6981都阻断SNI引起的脊髓背角nNOS表达增加，暗示突触内和突触外受体可能通过增加nNOS表达参与神经病理性痛的发生和维持；（5）NVP-AAM077和Ro25-6981阻断leptin诱导的痛觉过敏；（6）leptin特异增加突触外NMDA电流，对突触内NMDA电流无影响；（7）Ro25-6981阻断鞘内注射leptin引起的nNOS表达增加，NVP-AAM077有阻断趋势；（8）leptin增加培养的DRG神经元nNOS表达，该效应可被Ro25-6981阻断，NVP-AAM077对此无阻断作用；（9）leptin不能增加AMPAR介导的电流；（10）鞘内注射leptin不能增加脊髓背角GluR1的表达。这些结果暗示突触外NMDAR在leptin参与的神经病理性痛中起作用，突触内NMDAR的作用还不明确，AMPA受体的作用不明显。以上结果显示突触外NMDAR在神经病理性痛的病理机制中起重要作用，提示临床上可选择性阻断突触外NMDAR来治疗神经病理性痛。