索拉非尼抑制肿瘤相关巨噬细胞介导的肝癌细胞间质上皮细胞转化的作用机制研究

Tumor-associated macrophages (TAM) are reported to support tumorigenesis by stimulating angiogenesis, cancer cell proliferation and invasion. Sorafenib (Nexavar) is the only clinical effective targeting chemotherapy drug for the treatment of hepatocellular carcinoma, and well known for its suppression on tumor vasculature and proliferation. In our previous study, we have demonstrated that sorafenib attenuated liver injury via upregulation interleukin-6 (IL-6) secreted by hepatic resident macrophage-kupffer cell. However, the influence of sorafenib on TAM and hepatic microenvironment are still unclear. The aim of this project was to investigate the effect of sorafenib on tumor microenvironment formation, especially the function of sorafenib in inhibiting TAM mediated epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma cells. Furthermore, we try to identify the new mechanism of sorafenib in treating liver cancer, and provide the new theoretical basis and experiments supporting for sorafenib in treating hepatocellular carcinoma clinically.

已有研究表明肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生过程中具有促进血管生成及癌细胞增殖和浸润的作用。索拉非尼是肝细胞癌治疗中唯一临床证实有效的靶向化疗药物，具有抑制肿瘤血管再生和癌细胞增殖的作用。我们的前期研究结果证明索拉非尼可以通过诱导肝脏驻留的巨噬细胞-kupffer细胞分泌白细胞介素6（IL-6）来发挥保护肝脏的作用。然而，索拉非尼对于肿瘤相关巨噬细胞及肝癌微环境形成的影响目前尚不清楚。本项目旨在通过系统研究索拉非尼对肝癌微环境形成，尤其是对肿瘤相关巨噬细胞诱导的肝癌细胞间质上皮细胞转化的影响，揭示索拉非尼抗肝癌治疗的新机制，为索拉非尼的临床抗肝癌治疗提供新的理论依据和实验支持。

在肝癌发生的微环境中，肿瘤相关巨噬细胞扮演着重要角色。索拉非尼是第一个口服化疗药物，具有抑制肿瘤血管再生和癌细胞增殖的作用。本项目旨在通过系统研究索拉非尼对巨噬细胞和肝癌微环境形成，尤其是对肿瘤相关巨噬细胞诱导的肝癌细胞间质上皮细胞转化的影响，揭示索拉非尼抗肝癌治疗的新机制。实验结果表明，索拉非尼治疗后患者肝脏中巨噬细胞浸润显著减少。且索拉非尼能有效抑制巨噬细胞诱导的肝癌细胞间质上皮细胞转化，以及肝癌细胞的迁移，在正常的肝细胞中则观察不到这种现象。进一步研究发现，索拉非尼能够抑制极化的巨噬细胞分泌HGF，且在肝癌患者血清中也观察到HGF下降。此外，在肝癌细胞中索拉非尼还可以抑制极化的巨噬细胞诱导的HGF受体Met的活化。这些实验结果表明索拉非尼抑制极化的巨噬细胞诱导的肝癌细胞间质上皮细胞转化依赖于HGF-Met信号通路，为索拉非尼的临床抗肝癌治疗提供了新的理论依据和实验支持。.除巨噬细胞外，调节性T细胞（Treg）和1型辅助性T 细胞（Th1）也在肿瘤发生过程中扮演着重要的角色。项目组还研究了索拉非尼对Treg和Th1分化的影响，体外实验结果表明索拉非尼可以抑制Treg细胞的分化和数量，但对Th1细胞的分化和数量则没有显著影响。项目组进一步研究了索拉非尼对体内Treg和Th1的影响，并引入肥胖诱导的二型糖尿病小鼠模型来研究在代谢情况不同的患者体内索拉非尼对于体内Th1和Treg功能的影响。结果表明索拉非尼可以增加白脂肪中Treg细胞比例，减少Th1细胞比例，并显著改善肥胖诱导的二型糖尿病小鼠的胰岛素耐受（ITT）和葡萄糖耐受（GTT）情况，这说明索拉非尼可以对二型糖尿病患者的代谢产生积极的影响，这可能有助于索拉非尼新的临床适应症的开发。.项目组共发表文章3篇，分别发表于Oncotarget，影响因子5.168；Cardiology，影响因子1.742；Scientific Reports，影响因子4.259。