全基因组外显子测序搜寻汉族特大Melkersson-Rosenthal 综合征家系致病基因及功能初探

Melkersson-Rosenthal syndrome (MRS) is a clinical syndrome with genetic background, the current genetic location is unknown. The aim of this project was to determine the gene localization and functional validation of a large MRS family in Han nationality. The main research contents include: collecting the clinical manifestation, signs and auxiliary examination datas of the proband, other family members and sporadic cases, using the whole exome sequencing technique to carry out genetic testing of the patients, compare with clinical phenotype and gene test results to determine the pathogenicity. Finally identify function of the novel mutation in cell level and animal model. Our research will establish the MRS patients database and DNA sample database in China. The results will clarify the pathogenic genes of MRS and provide an important basis for elucidating its pathogenesis, genetic diagnosis and new drug research.

Melkersson-Rosenthal综合征（MRS）是一具有遗传背景的临床综合征，目前基因定位不明。本项目旨在探讨利用全外显子组技术对一汉族特大MRS家系进行基因定位以及功能验证。主要研究内容包括：采集家系内先证者、其他家系成员及临床散发病例的临床表现、体征、辅助检查资料，运用全外显子组技术对家系中患者（和/或未患病家属）及临床散发病例进行基因检测，结合临床表型及基因检查结果确定可能的致病基因，以及致病基因的细胞水平和动物模型验证。以期通过本课题建立中国MRS患者遗传资源信息数据库和DNA样本库，明确MRS致病基因，研究成果将为阐明该病发病机制、遗传诊断和新药研发提供重要依据。

Melkersson-Rosenthal综合征（MRS）是一种复杂的神经-皮肤-黏膜疾病，呈现一种广泛复发性口面部炎症和自主神经系统的表现。此病病因不明确，可能与感染、免疫功能紊乱、遗传、过敏反应及自主神经血管舒缩功能紊乱等多重因素有关。该疾病具有遗传背景，目前基因定位不明。本项目旨在探讨利用全外显子组技术对汉族MRS家系进行基因定位以及功能验证。主要研究内容包括：采集家系内先证者、其他家系成员及临床散发病例的临床表现、体征、辅助检查资料，运用全外显子组技术对家系中患者（和/或未患病家属）及临床散发病例进行基因检测，结合临床表型及基因检查结果确定可能的致病基因，以及致病基因的细胞水平和动物模型验证。重要结果及关键数据：我们课题组共收集了3个家系及15例散发MRS患者。且病因均考虑遗传因素为主。通过全外显子测序ACGM分析提示有34个基因与遗传编辑有关，其中染色体chr19上MYH14: NM_001145809.1:exon33:c.4297G>A:p.E1433K(rs771755654)突变与周围神经病病变和肌病有关，文献提示肌球蛋白MYH超家族通过水解ATP将化学能转化成机械能，对骨骼肌收缩、面部形态发生、肌丝滑动有明显调控作用，对细胞形态条件和突触后肌动蛋白细胞骨架的修饰发挥重要作用。我们通过下游蛋白质组方法对MRS样本再分析，发现MYH家族中其他基因都有表达，且呈现显著差异性，随后进行western和PCR验证，结果与组学变化趋势一致。并初步建立在雌性小鼠受精卵细胞内敲除PRSS3基因，同时插入人类PRSS3基因携带变异的cDNA序列。待繁殖出子代后，进行MRS相关表型分析。此研究为临床诊断和进一步了解MRS的发病机制提供理论依据，为患者早诊早治提供帮助。