靶向抑制Stat3调节TAMs-肿瘤细胞交互对话及对肿瘤干细胞的调控

我们正在进行的NSFC课题（30671938），试图从肿瘤干细胞（CSCs）分子标记中筛选出CSCs特异治疗靶标。但我们的研究发现，CSCs与正常干细胞具有几乎相同的分子标记，我们原来的设想遇到了阻碍。众所周知，在肿瘤微环境（TME），TAMs通过与肿瘤细胞的交互对话，参与肿瘤新生血管的形成，而肿瘤干细胞定居在血管小生境，由此我们首次提出如下假说：TME中，TAMs与肿瘤细胞的交互对话，维持着肿瘤干细胞的特性。本课题拟采用共培养技术，研究TAMs与肿瘤细胞交互对话对CSCs特性的调控作用及其相关的信号分子；并进一步阐明抑制Stat3，对调节TAMs与肿瘤细胞交互对话以及降低肿瘤干细胞的致瘤性、转移性的关系，为探索Stat3作为CSCs治疗新靶点提供重要的实验基础；我们还首次使用针对TAMs和肿瘤细胞特异表达的Legumain的靶向性脂质体纳米载药颗粒，为开展靶向性肿瘤治疗进行了有益的尝试。

既往研究表明，针对Legumain的靶向性纳米脂质体颗粒（NPs），具有较强的乳腺癌组织的渗透性，可增强肿瘤细胞对NPs的摄入；当这种载药颗粒包裹doxorubicin，可明显提高药物对乳腺癌组织作用选择性和敏感性，有效抑制肿瘤在体内的生长。基于此，本课题首先选用Stat3抑制剂——联氨基姜黄素（HC），研究HC对乳腺癌细胞的抑制效应，结果显示HC通过抑制Stat3及其下游分子，从而抑制细胞增殖、侵袭迁移和克隆形成，诱导细胞凋亡；然后，采用Legumain靶向性HC-NPs，研究HC-NPs对TAMs表型再教化作用以及对小鼠乳腺癌的抑制效应。结果显示通过抑制TAMs的Stat3，能成功逆转TAMs 表型从M2型转化为M1型（IL-10low, IL-12high, TGF-βlow），这种再教化后的M1型TAMs通过与乳腺癌细胞交互对话，具有抑制乳腺癌细胞生长、新生血管生成以及转移的作用。本课题采用针对Legumain的靶向性纳米脂质体颗粒HC-NPs，通过其发挥抑制TAMs中Stat3的作用，研究TAMs在肿瘤微环境（TME）中的角色和功能作用，并探讨抑制TAMs中Stat3与降低肿瘤细胞侵袭转移、新生血管生成的关系，为探索Stat3作为TME治疗新靶点提供重要的实验基础，并为开展靶向性肿瘤治疗进行有益的尝试。