KIBRA基因多态性调控AD患者脑结构和功能神经机制的多模态MRI研究

Genetic factors have played an important role in Alzheimer's disease (AD); ApoE ε4 is the recognized risk gene for AD.Thus far, the genetic polymorphism at the kidney and brain (KIBRA) expressed protein has been basically linked to increased AD risk, however, no study focus on the modulation mechanism of AD brain structure and functions. Based on our previous findings of the effect of a KIBRA polymorphism on default-mode network and executive control network in a sample of healthy young Chinese, we further plan to investigate the influences pattern of KIBRA (with the ApoE genotypes controlled) on AD brain structure and functions integrating genetics with brain imaging in Chinese Han AD individuals and age matched healthy elderly control. Importantly, we intend to elucidate the potential regulatory mechanisms of KIBRA gene polymorphism on AD brain structure, diffusion, perfusion and function together with the behavioral performance. This study may improve our understanding of the neural mechanisms of KIBRA on AD, which will fundamentally be the groundwork for early diagnostics biomarker through genetics-imaging method. This study would provide critical clues for early diagnosis and intervention for AD.

遗传因素在AD发生中具有重要作用，ApoE ε4是公认的遗传风险基因。近年来，研究显示肾脑表达蛋白（KIBRA）基因多态性能增加AD风险，但其对脑结构和功能的调控机制研究尚少。本项目在前期发现KIBRA基因多态性可影响青年健康人脑默认网络和执行网络结构和功能的基础上，结合多维度认知功能评估，以KIBRA基因多态性和多模态MRI技术融合为切入点，拟对中国汉族人群的AD患者和年龄匹配的健康对照老人为研究对象，在控制ApoE基因型的条件下，研究KIBRA基因相关的AD脑结构和功能网络模式，揭示KIBRA基因多态性调控AD脑结构、扩散、灌注和功能的神经机制，探索和评估KIBRA基因多态性对AD大脑功能及对行为的潜在作用。该研究将有助于进一步明确遗传风险因素影响AD的神经机制，为早期诊断AD提供成像遗传学标志奠定基础，进而对疾病早期诊断、有效干预提供重要线索。

ApoE ε4是公认的AD风险基因。近年来，研究显示肾脑表达蛋白（KIBRA）基因多态性能增加AD风险，但其对脑结构和功能调控的神经机制尚不清楚。本项目利用323名青年人被试以及AD和老年人被试，基于多模态MRI数据，利用影像遗传学分析方法研究了KIBRA基因多态性对脑结构和功能的影响，重点阐述KIBRA与ApoE基因多态性调控人脑的交互作用。研究发现：（1）ApoE与KIBRA基因存在加性效应和上位效应两种交互作用；（2）随着ApoE-KIBRA风险等位基因的增加，左海马旁回和右颞中回的全脑FCD减低，双侧枕中回的全脑FCD增加；（3）在KIBRA TT基因型下，双侧背外侧前额叶的全脑FCD减低，效应具有ApoE等位基因风险依赖性 (ε2 > ε3 > ε4)；在KIBRA CT/CC基因型下，双侧背外侧前额叶的全脑FCD增加，效应亦具有ApoE等位基因风险依赖性 (ε2 < ε3 < ε4)；（4）与健康老年人相比，AD存在全脑白质普遍的FA值减低，灰质体积减少主要发生在双侧海马、左侧尾状核、左侧杏仁核及左侧额中回。这些研究结果表明ApoE与KIBRA基因多态性对人脑功能调控存在区域性的基因交互的加性效应和上位效应，且交互作用具有等位基因依赖性。多基因交互作用可以解释人类记忆及AD的复杂表型，有助于进一步明确遗传风险因素影响AD的神经机制，为早期诊断AD提供成像遗传学标志奠定基础，进而对疾病早期诊断、有效干预提供重要线索。