Asparanin A 的抗肿瘤作用及其诱导细胞周期阻滞的机制研究

芦笋是著名药食两用抗癌植物之一，通过前期对其甾体皂苷成分的研究，发现Asparanin A是芦笋中体外抗肿瘤活性最强的甾体皂苷成分，其抗肿瘤活性目前未见其它文献报道。前期研究结果提示Asparanin A可能通过损伤DNA激活G2／M期检验点转导通路（ATM／ATR-CHK2／CHK2-CDC25C-CDC2）诱导HepG2细胞周期阻滞于G2／M期；也可能通过促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚达到相同的目的。本项目旨在阐明甾体皂苷Aaparanin A 体外诱导细胞周期阻滞的确切机制，同时深入探讨其体内抗肿瘤作用及相关机制。研究结果不仅为甾体皂苷类成分抗肿瘤机制研究增加了新的内容，而且对于寻找抗肿瘤天然药物具有重要的参考价值，为我国开发具有自主知识产权的新药提供依据。

癌症是目前人类健康的最大威胁之一，寻找治疗或控制癌症的药物至关重要。 从天然产物中寻找具有抗癌活性的化合物，在抗癌药物研究中占有重要地位。生物碱、萜类、甾体皂苷（Steroidal Saponins）被认为是具有抗肿瘤活性化合物比较多的类别，特别是甾体皂苷中具有抗肿瘤活性的化合物比例很高，约占具有药理活性甾体皂苷总数的2/3。 但与此同时，对于甾体皂苷类的抗肿瘤研究多处于起步阶段，大多数化合物仅进行体外细胞毒筛选，深入药理研究尤其是作用机制研究进行的很少，迫切需要对甾体皂苷类成分进行作用机制研究。.本基金以细胞毒活性较强的化合物asparanin A为切入点，进行机制研究，发现诱导细胞周期阻滞和凋亡是其发挥抗肿瘤作用的重要机制。并且随着相关甾体皂苷的分离与活性筛选，发现与asparanin A具有相同母核结构（以萨尔萨皂苷元为母核）的螺甾烷类甾体皂苷其抗肿瘤活性均较强，尤其是aspafilioside B和timosaponin AIII（Fig.1）。由于aspafilioside B的抗肿瘤作用国内外未见文献报道，且获得量较大可进行体内抗肿瘤活性检测，遂采用肝癌模型进行深入机制研究。研究发现aspafilioside B在体内外均具有较强抗肿瘤活性。进一步研究显示aspafilioside B通过上调H-Ras和N-Ras激活Ras/Raf/MAPK 通路诱导细胞周期阻滞和凋亡。同时，异种移植瘤实验结果证实上调H-Ras和N-Ras激活Ras/Raf/MAPK 通路也是其发挥体内抗肿瘤的作用机制之一。其中，aspafilioside B通过上调H-Ras和N-Ras激活Ras/Raf/MAPK 通路的相关研究在国内外属领先水平。该部分内容已撰写成论文并被Molecular Carcinogenesis接收。.基金资助下，团队在Molecular Carcinogenesis, Toxicology等杂志发表论文4篇，其中SCI 3篇。同时，培养研究生2名。.本研究具有很强系统性，发现萨尔萨皂苷元类甾体皂苷具有良好抗肿瘤活性，为甾体皂苷抗肿瘤构效关系、作用机制深入研究找到一条可行之路。研究结果不仅为甾体皂苷类成分抗肿瘤机制研究增加了新的内容，而且对于寻找抗肿瘤天然药物具有重要的参考价值，为我国开发具有自主知识产权的新药提供依据。