EDCs-基因交互作用致精子生成障碍及其分子机制

我国人口质量与男性生殖健康面临严峻挑战，不孕不育是生殖健康领域亟待解决的关键科学问题。揭示精子生成障碍的病因及其分子机制具有重要的理论和应用价值。本项目拟以大样本人群和动物模型研究为切入点，以流行病学调查及生殖功能评价为基础，应用基因组学、表观遗传学、生物信息学以及其他研究手段和方法，研究EDCs-基因交互作用致精子生成障碍的关键环节与靶点、阐明其作用模式与分子机制，发现与精子生成障碍相关的新的接触、效应和易感生物学标志，为男性不育的诊断和预防提供理论和实践依据，为提高人口质量、生活质量、促进人类生殖健康作出贡献。

我国人口质量与男性生殖健康面临严峻挑战，不孕不育是生殖健康领域亟待解决的关键科学问题。揭示精子生成障碍的病因及其分子机制具有重要的理论和应用价值。本课题的目的是阐明EDCs与基因交互作用对精子发生障碍的影响及其机制，为男性不育的诊断、治疗、预防提供理论依据。经过四年的研究，取得了以下研究结果：1. EDCs暴露与精子生成障碍。建立了EDCs的确定和内暴露水平评价方法。收集大样本的男性不育病例，分析EDCs内暴露与男性不育的关系，发现植物雌激素暴露及烷基酚类物质暴露与男性不育存在关联。 2. 精子发生相关基因及其改变与精子生成障碍。选择了凋亡、DNA损伤修复、氧化应激、代谢酶等生精相关通路关键基因的多态性进行筛检，研究其SNPs与精子生成障碍的相关性，发现，FAS-670A/G (rs1800682)及CASP8-652 6N ins/del (rs3834129)等多个基因的多态位点与男性不育相关。同时，对Y染色体AZFc区遗传结构变异开展研究，发现b2/b3部分缺失及基因拷贝缺失亚型DAZ3/4+CDY1a会增加精子生成障碍的风险性；首次发现在部分缺失高发的单倍群中，完全缺失的比例也会相应增高。发现3条miRNAs（miR-141、miR-429 、miR-7-1-3p）的异常表达与非梗阻性无精子症显著相关。发现精子生成障碍病人存在全基因组的异常甲基化(异常高甲基化为主)。3. EDCs-基因交互作用与精子生成障碍及其机制。在以上研究的基础上，设计了环境-基因交互作用分析软件，通过分析，发现较高水平的4-t-OP暴露联合CYP2C9 rs4918758,CYP2C19 rs4986894及CYP1B1 rs1042389多态会增加男性不育的风险；较低水平的SEC代谢率联合CYP2B6 rs1042389,CYP1A1 rs1048943及NAT2 rs1799931多态会增加男性不育的风险；Y染色体O3*单倍群遗传背景的人对于4-t-OP暴露不易感。以上研究结果的取得，能发现与精子生成障碍相关的新的接触、效应和易感生物学标志，为男性不育的诊断和预防提供理论和实践依据，为提高人口质量、生活质量、促进人类生殖健康作出贡献。