脂肪细胞SIRT1在调节脂肪组织炎症和机体代谢中的作用及机制研究

SIRT1, an NAD+ dependent type III protein deacetylase, exerts its anti-aging effects via maintaining systemic glucose and lipid homeostasis and is considered as the 'longevity gene'. Adipose tissue is a highly active endocrine organ that plays a pivotal role in controlling the whole-body energy metabolism. To elucidate the metabolic roles of SIRT1 in adipose tissue, we have generated adipocyte and myoleoid cell-specific SIRT1 knockout mice, and found that adipocyte-selective deletion of SIRT1 caused a marked acceleration in dietary obesity-induced hyperinsulinemia and insulin resistance independent of adiposity, suggesting adipocyte SIRT1 is a central player in maintaining peripheral insulin sensitivity and systemic glucose homeostasis.Further studies demonstrated that adipocyte selective SIRT1 deficient mice exhibited increased adipose tissue macrophage infiltration and biased polarization to the proinflammatory M1 stage. This study aims to use the unique animal models established in our lab to continue comprehensively investigating the effects of adipocyte-specific deletion of SIRT1 on ageing-induced metabolic deterioration in mice. Meanwhile, we will test our hypothesis that SIRT1 serves as a master regulator for production of several key adipokines involved in macrophage recruitment and polarization. The lack of SIRT1 in adipocytes causes aberrant production of these adipokines,which either directly modulate the crosstalk between adipocyte-macrophage, or indirectly via activation of T lymphocytes. The results from this study will shed new light on the molecular mechanisms underlying the anti-ageing and metabolic protective effects of SIRT1, and will provide scientific evidence useful for the future development of new drugs to combat obesity and ageing-related metabolic disorders.

SIRT1是III型蛋白去乙酰化酶，通过维持糖脂内稳态，抵抗衰老、延长寿命，被誉为"长寿基因"。脂肪组织是活跃的内分泌器官，也是SIRT1调节机体能量代谢的主要靶器官。为阐明脂肪组织内SIRT1对能量代谢的作用，我们构建了脂肪细胞特异SIRT1敲除小鼠。利用该小鼠模型，我们发现脂肪细胞内SIRT1的缺失不影响小鼠体重，却明显促进高脂饮食诱导的外周胰岛素抵抗，提示脂肪细胞SIRT1在维持外周胰岛素敏感性上具有重要作用。进一步研究发现该小鼠脂肪组织巨噬细胞侵润增加且极化方向改变。本项目将进一步系统的研究在自然衰老情况下脂肪细胞SIRT1缺失引起的代谢表型变化，同时阐明脂肪细胞内SIRT1调控巨噬细胞侵润/极化的具体分子机制。我们假设：在脂肪细胞内，SIRT1通过调控特定脂肪细胞因子的表达，以直接和/或通过T细胞间接控制巨噬细胞的生物学行为（侵润/极化），从而抵御肥胖及衰老引起的外周胰岛素抵抗。

项目背景：SIRT1是III型蛋白去乙酰化酶，通过维持糖脂内稳态，抵抗衰老、延长寿命，被誉为“长寿基因”。脂肪组织是活跃的内分泌器官，也是SIRT1调节机体能量代谢的主要靶器官。.主要研究内容：为阐明脂肪组织内SIRT1对能量代谢的作用，我们构建了脂肪细胞特异SIRT1敲除小鼠。利用该小鼠模型，我们发现脂肪细胞内SIRT1的缺失不影响小鼠体重，却明显促进高脂饮食诱导的外周胰岛素抵抗，提示脂肪细胞SIRT1在维持外周胰岛素敏感性上具有重要作用。进一步研究发现该小鼠脂肪组织巨噬细胞侵润增加且极化方向改变。在本项目中，我们进一步系统了脂肪细胞内SIRT1调控巨噬细胞侵润/极化的具体分子机制，并证明了：在脂肪细胞内，SIRT1通过调控多个特定脂肪细胞因子的表达，直接和/或间接控制巨噬细胞的生物学行为（侵润/极化），从而抵御肥胖引起的外周胰岛素抵抗。.重要结果：我们证明脂肪细胞内SIRT1缺失导致脂肪细胞因子adiponectin降低，趋化因子MCP-1升高，从而导致SIRT1脂肪特异敲除小鼠巨噬细胞侵润增加。另外，SIRT1可直接结合并去乙酰化转录因子NFATc1,导致该转录因子结合Interleukin 4启动子活性降低，进而造成Interleukin 4表达降低，巨噬细胞向M2方向极化能力变弱。.同时在项目执行的过程中，我们还意外发现了adiponectin和M2巨噬细胞在冷冻条件下的关系，证明了在低温情况下，adiponectin在皮下脂肪积累，导致M2巨噬细胞的自我增值，从而促进脂肪的产热。该部分工作从另一个角度完善了脂肪组织内脂肪细胞因子和巨噬细胞的相互作用，并提示了下一步继续研究SIRT1在低温条件下的生物学功能，为后续继续进行SIRT1在脂肪组织内的功能提供了良好的基础。