前列腺增生雄激素通路hub基因(SOX9-AR-NFKB1)的miRNA调控网络研究

Benign Prostatic hyperplasia is the most common disease of the old men and the androgen regulatory pathway is the key to prostate growth and development.However, the gene regulation mechanism has not been illustarted. According to the microarray data and proteomics data, we found out 4 miRNA molecules involved in the prostate androgen pathway which can regulate the expression of Hub gene by using independent innovation Hub gene prediction model and miRNA microarray. But, how there miRNA molecules regulate the prostate hormone pathway? We first proposed that these miRNAs maintain the prostate growth normally by regulating the hormone pathway as a result of the balance regulation. To prove the hypothesis ,we have successfully constructed high-expressed miRNA BPH-1 cell lines and focused on how miRNA regulate the prostate hormone pathway. We observed the growth and aopotosis index of the cells and chose the cell lines which play a significant role,then obtained the reliable evidence of how specific miRNA control the expression of Hub gene. Combined with the DIGE technology and proliferation model,we clarify the mechanism how miRNA molecules influence the hormone role in regulating the prostatic hyperplasia network, providing a scientific basis for the discovery of benign prostatic hyperplasia therapeutic targets and the establishment of prevention programs.

前列腺增生是最常见的老年男性疾病,雄激素调控通路是参与前列腺生长发育的关键，其基因调控机制尚未阐明。我们已经运用表达芯片数据和蛋白组学数据，结合自主创新的Hub基因预测模型和miRNA芯片，发现前列腺雄激素通路hub基因的4个miRNA分子。但这些miRNA分子对前列腺激素通路的调控机制是什么？我们首次提出这些miRNA分子通过调控网络实现对hub基因表达的平衡调节，进而调控激素通路以维持前列腺正常发育。为证实该假说，本课题组已成功构建miRNA 高表达BPH-1细胞株，以miRNA调控前列腺激素通路为切入点，观察细胞生长和细胞凋亡指标，从中筛选作用较显著的细胞株，获得特异miRNA分子调控hub基因的可靠证据。进一步结合DIGE 技术及增生模型等方法，阐明miRNA分子影响前列腺增生的激素调控网络作用机制，为最终发现前列腺增生的治疗靶点和建立预防方案提供科学依据。

前列腺增生是最常见的老年男性疾病,雄激素调控通路是参与前列腺生长发育的关键通路，其基因调控机制尚未阐明。我们运用基因表达芯片数据和蛋白组学数据，我们获得中国人种的前列腺疾病表达谱特征（BMC Genomics. 2013，IF： 4.397）。运用自主创新的Hub基因预测模型, 我们构建了前列腺增生HUB基因（SOX9-AR-NFKappa核心网络）和相关诊断模型应用（PLoS One. 2013，IF：4.07）。SOX9-AR-NFKappa核心网络中，我们重点选择SOX9和AR进行深入研究，发现1）SOX9对雄激素具有重要的反馈调节机制，通过生物信息学和临床样本验证，我们证明SOX9与HIVEP3共表达，并可组合为临床诊断指标。2）AR-E2F1通路促进前列腺细胞增殖和侵袭力的调控机制: E2F1转录调控PBK影响细胞增殖力（INT J BIOL MACROMOL. 2015, IF: 2.858），而E2F1转录调控Cd147影响细胞迁移能力（论文投稿中），并证明CD147除受转录调控外，启动子甲基化也影响其临床表达（Oncol Rep. 2015, IF: 2.191）。另一方面，我们通过预测软件获得针对HUB基因（SOX9-AR-NFKappa）的miRNA分子（miR-505,miR-23b,miR-30c,miR-455-3p和miR-224），证明miR-505可以影响细胞的增殖和侵袭力(论文写作中)，而miR-224调控雄激素受体的靶基因CAMKK2也影响细胞增殖能力（Onco Targets Ther. 2014，IF： 2.84）。我们对Hub基因为中心的调控分子网络的研究为临床前列腺增生和前列腺癌的诊断提供了有意义的诊断模型和标记物分子，其中促进细胞增殖的分子通路基因有望成为潜在的治疗靶标。