靶向超声分子显像评价动脉粥样硬化病变程度和稳定性的实验研究

Acute coronary syndromes (ACS) are caused by erosion or rupture of atherosclerotic plaques, and subsequent thrombus formation leading to myocardial ischemia. Numerous pathologic and clinical studies have demonstrated activated von Willeband factor (vWF) plays a pivotal role in atherosclerosis and thrombus formation. Base on our previous in vitro, ex vivo and primary in vivo experiments, we continue:（1）to ex vivo evaluate the attachment of surface conjugated recombinant GPIba vWF-targeted microbbule to different degree of atherosclerotic plaques; (2) to visualize the ultrasound signal enhancement from microbubbles using recombinant GPIba as a targeting moiety to various pathological degree of atherosclerotic plaque surface in vivo in rabbit by contrast-enhanced ultrasound molecular imaging, and, combined with histomorphometric analysis, immunohistology and laboratory results, to appreciate the relationship between ultrasound enhancement and atherosclerotic pathological degree and vulnerability; (3) to evaluate anti-vWF agent ARC1779 inhibition ability of vWF activity by targeting molecular imaging. This strategy my provide a means to detect the atherosclerotic progression and vulnerability.

绝大多数急性冠状动脉综合症是由于冠状动脉粥样硬化易损斑块表面糜烂溃疡和破裂并继发血栓形成所致。大量病理学和临床研究表明，冠心病患者病情的进展及斑块表面血栓形成的过程中，血管性假性血友病因子(vWF) 起着关键作用。在以往体外实验及初步体内实验研究的基础上,我们将：（1）离体观察携重组体GPIba靶向微气泡不同病变程度的动脉粥样硬化斑块表面所表达的vWF之间的黏附作用；（2）在活体动物实验中，应用超声分子技术及其分析软件检测来自这个特异结合所引起的超声信号强度变化，并与斑块进展和稳定性密切相关的蛋白分子和组织病理学变化相结合，探讨超声信号强度与动脉粥样硬化病变程度和稳定性间的关系；（3）应用该脂质靶向微泡超声分子显像技术评价vWF活性抑制剂ARC1779抗血栓形成的疗效。本研究将为应用靶向微泡超声分子显像技术定量评价动脉粥样硬化的病变程度和稳定性提供实验依据。

冠心病中的绝大多数是冠状动脉粥样硬化性心脏病,内膜增生是动脉粥样硬化斑块形成的一个重要机制,内膜下血管的形成是斑块形成的必需条件。近年的研究发现,动脉粥样硬化斑块内常出现病理性新生血管,它们可以促进粥样硬化病变的发展,甚至诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生。内皮抑素既然有抗动脉粥样硬化的作用, 理论上推测,内皮抑素必然能抑制冠状动脉粥样硬化斑块内血管新生,从而增强斑块稳定性,对急性冠脉综合征有防治作用。恩度为重组人血管内皮抑制素注射液，主要作用是抑制肿瘤新生血管。有研究表明，肿瘤伴有颈动脉软斑块的患者，通过恩度治疗后短期内可抑制颈动脉斑块内新生血管的生长，从而对斑块的稳定性有一定的积极作用。血管假性血友病因子与内皮损伤以及冠状动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，在斑块表面血栓形成的过程中，vWF 起着关键作用。vWF 是一种由血管内皮细胞及巨核细胞合成和分泌，主要存在于血浆和内皮细胞下的糖蛋白。在各种诱发动脉粥样硬化形成因素的作用下，内皮细胞产生vWF 增加并被激活发生构象变化，激活后的vWF 通过其A3 决定域与血管内皮暴露的基质蛋白结合，固定于斑块表面，同时通过A1 决定域与位于血小板表面的糖蛋白Ib、IX 因子和V 因子复合体(Glycoprotein Ib-IX-V，GPIb-IX-V)上的糖蛋白Iba（Glycoprotein Iba，GPIba）发生结合。本研究通过对ApoE基因缺失突变的动脉粥样硬化小鼠在第16-32周给予载重组体GPIba 及恩度脂质靶向微泡超声空化作用，发现在内膜血管增生期给予内皮抑素治疗可以抑制动脉粥样硬化斑块的生长。