基于界面强化策略构建高效的Pickering乳液剂型

Envisaging the great demand of pandemic control and cancer immunotherapy, it is the frontier issue to develop efficient and safe vaccine formulations. The ideal vaccine formulation is expected to co-deliver antigens and adjuvants, and also, stimulate robust immune responses. But, commercial vaccines only formulated the simple mixture of antigens and adjuvants but neglected the release order of different component and the confined space on the immune-recognition interphase. To address this, on the basis of our recent achievement in exploiting the immunogenicity of Pickering emulsion (particle-stabilized emulsion), this project proposed interphase strengthening strategy: (1) Through the hierarchical structures of Pickering emulsion, the individual component can be assembled in a rational way, which allow the spatial-temporal release on the assembly interphase. (2) Through cultivating the structure and assembly of the nanoparticles, the confined spaces on Pickering emulsion surfaces can be optimized, which may evidently increase the immune responses. Last but not least, through combing the strategies on both assembly and recognition interphase, this project will develop the optimal Pickering-emulsion-based formulation and investigate the immunogenicity of Pickering emulsion in H1N1 prophylactic vaccination and immune therapy against melanoma, which may shed light on the new strategy and new mechanisms for the rational design of efficient vaccine formulations.

面向传染病防控和肿瘤免疫治疗的重大需求，如何构建安全高效的疫苗剂型是生物化工领域亟待解决的前沿科学和工程问题。理想的剂型可协同装载多种疫苗组分（抗原、危险信号分子等），以提升免疫应答效果。但是，现有商品化疫苗剂型只是简单的将抗原和危险信号分子共混，而忽略了不同组分的释放次序和识别界面限域空间对免疫活化效果的影响。针对以上问题，本研究基于前期Pickering乳液（用纳米颗粒替代乳化剂的乳液）可以模仿病原体特性的研究基础，提出：（1）通过Pickering乳液的多级结构实现疫苗各个组分的差异化组装，调控多组分在组装界面的时空耦合性释放；（2）通过改变Pickering乳液油水界面的颗粒结构和排布，调控免疫识别界面上的限域空间，提升免疫活化效果。通过系统整合以上两种策略，考察最优剂型在H1N1预防疫苗和黑色素瘤治疗性疫苗中的免疫增强效果，为工程疫苗的合理化构建提供新策略、新机制。

为加强疫苗免疫应答，安全高效的佐剂是至关重要的。国外已有多种佐剂获批，推动了多种重组疫苗的研发成功。而我国只有铝佐剂，已使用了 80 多年，其对重组抗原的免疫增效不理想 严重影响我国重组蛋白疫苗的整体水平。“如何强化材料/生物界面以实现免疫增效”是急需解决的关键问题。为此，本项目面向传染病防控和肿瘤免疫治疗的重大需求，聚焦材料/生物界面的相互作用过程，力争以临床已批准材料及可转化的制备过程，构建疫苗递送型新佐剂。构建了基于Pickering乳液的颗粒化乳液疫苗新佐剂，按计划完成了一系列成果：（1）探究了其颗粒稳定界面疏水性对细胞膜亲和性的影响，有效提升了疫苗跨细胞膜递送效率（发表于Advanced Materials, 2020, 32, 2004210）；（2）强化了颗粒化乳液的柔性界面，诱导乳液挤压变形穿过细胞间隙，进而高效富集至淋巴结，实现免疫增效（发表于Advanced Materials, 2021, 33, 2100106）；（3）优化了疫苗多组分的组装策略，实现高效免疫细胞靶向递送，有效提升肿瘤疫苗抑瘤效果（发表于Biomaterials, 2022, 280, 121313）。在基金委支持下，本项目相关成果共发表SCI论文6篇，中文核心期刊1篇，获得授权专利2项，参加国内外会议并作邀请报告8次。相关工作为面向临床应用转化的疫苗新佐剂研究，特别是疫苗合理化组装、递送以及免疫增效提供新策略和新方法，其提出的“柔性促组织渗透”“限域空间促细胞内吞”等新机制，不仅可应用于疫苗免疫增效，也可以启发新型的药物、基因递送系统的理性设计。