基于“铁蛋白-髓鞘-轴突”机制的多模态MRI对阿尔茨海默病的早期预测研究

"髓鞘模型学说"是关于阿尔茨海默病(AD)发病机制的新理论，它聚焦整个脑环路功能，尤其是髓鞘、轴突和白质，认为衰老相关的髓鞘破坏是AD发病过程中的最早期事件，Aβ和Tau蛋白沉积是髓鞘破坏与修复失败的副产物，基因或环境因素（铁蛋白代谢障碍等）可致进程加速。该学说的提出使得寻找有效的生物标志物进行早期预测及作为干预治疗的新靶点成为可能。本项目拟以双转基因AD小鼠和MCI、AD患者为研究对象，采用7T及3T多模态MRI技术（QSM、DTI/DKI、MEMRI）与病理学检查（Aβ染色、抗MBP髓鞘染色、轴突染色、铁染色）及脑脊液生物标志物对比研究，以阐明铁负荷、髓鞘破坏、轴突损害及Aβ沉积在AD发病过程中的动态变化及相互关系，可望为AD的早期预测提供有效的MR诊断标志物及参考值，并早期预测MCI的演变。本项目的完成对于进一步明确AD的发病机制、早期诊断预测及提供干预治疗新靶点等具有重要意义。

经典的“Aβ级联学说”认为Aβ斑块聚集是是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的始发因素，然而临床研究中虽然清除了Aβ斑块并抑制其产生，仍未能阻止痴呆的发生。“髓鞘模型”学说认为髓鞘破坏先于Aβ斑块沉积，是AD发病中的最早期事件，Aβ斑块沉积是髓鞘破坏与修复的副产物，环境因素如铁调控失常可加速疾病进程。本项目立足于“铁蛋白-髓鞘-轴突”机制，从动物实验和临床实验两部分进行研究，为早期诊断AD提供了有效的生物学标志物。. 动物实验部分，通过对APP/PS1双转基因小鼠扩散张量成像（DTI）定量参数、磁敏感成像（SWI）及锰离子增强MRI（MEMRI）的研究，发现了活体APP/PS1转基因小鼠脑灰质和白质结构广泛的异常改变；与病理学结果的对比研究，证实了AD转基因动物模型脑铁蛋白的沉积，以及髓鞘和轴突的破坏。以往关于APP/PS1转基因小鼠组织水平的病理学改变如神经元数目减少以及淀粉样斑块沉积的研究较多，但是缺乏纵向观察疾病发生发展变化以及对各种干预手段的疗效进行评价的可靠手段。本部分研究解决了这一问题，证实了DTI定量参数可活体、无创监测AD转基因动物模型髓鞘和轴突变化，SWI可监测老年斑内铁蛋白的沉积，MEMRI可监测轴突的异常改变。. 临床实验部分，通过对AD、轻度认知障碍（MCI）患者和健康对照的多模态磁共振数据进行比较分析，发现了AD、MCI患者脑灰质和白质结构的异常改变；与临床指标的相关性分析研究，证实了AD、MCI患者多模态磁共振指标的异常改变与患者记忆功能障碍存在相关关系；通过最先进的机器学习，可以对AD和健康人能够准确进行甄别，敏感性高达95%，特异性高达93.3%。以往研究发现了AD患者海马和内嗅皮层区域等灰质结构的萎缩，但是对脑白质结构的变化研究较少。本部分研究丰富了阿尔茨海默病脑白质微观结构变化的研究领域，证实了DTI定量参数可活体、无创监测AD患者髓鞘和轴突变化，SWI可监测铁蛋白的沉积，静息态fMRI可以监测脑功能连接的变化，3D结构像可以监测海马的容积和形状的变化，结合机器学习可以对AD进行早期甄别。