过氧化氢参与缺血预适应晚期保护相作用机制的研究

缺血预适应晚期保护相（late PC）具有长时间强大的心肌缺血保护作用。由于临床中事先给予心肌短暂缺血难以应用，探寻其作用机制成为研究的热点。申请者前期研究证明，H2O2可以通过PKGIα激活心肌线粒体膜上sKATP开放,达到了心肌保护作用；并可能作为信号分子激活晚期心肌缺血预适应。基于前期工作基础，我们认为，在late PC过程中机体内的Mn-SOD通过分解心肌细胞内ROS产生内源性过氧化氢是重要的信号传导分子，通过激活PKC-Src/Lck-NF-κB信号传导通路，上调心肌保护基因，增加late PC过程中心肌保护性物质的释放，发挥对心肌细胞的保护作用。本项研究拟通过基因沉默，电子自旋共振技术明确心肌细胞内过氧化氢的来源以及在late PC中发挥的保护作用，明确过氧化氢和NO在late PC中的各自作用和联系，为临床模拟late PC有效治疗心肌缺血再灌注损伤提供理论依据和新的策略。

本课题通过缺血预适应晚期保护相发生机制的研究明确了：过氧化氢是缺血预适应晚期保护相作用机制产生的始动分子。细胞内缺血预适应过程中产生的内源性Mn-SOD分解心肌细胞ROS产生的内源性过氧化氢通过激活PKC-Src/Lck-NF-κB信号传导通路，上调心肌保护基因，增加late PC过程中心肌保护性物质的释放，发挥对心肌细胞的保护作用。实验中我们发现过氧化氢通过PKGIα激活心肌线粒体膜上sKATP开放,达到了心肌保护作用。并且通过外源性给予Mn-SOD模拟缺血预适应晚期保护相的过程，对缺血心肌的梗死面积大小的改变，心脏功能的影响进行了测评。从而证实了过氧化氢是心肌缺血预适应晚期保护相的始动分子。