研发第二代双功能Lewis酸催化的DA/carbocyclization连续环化反应及其在天然产物全合成中的应用

Bi-functional Lewis acids can catalyze different cyclization reactions in one-pot via forming σ- and π-complexes with the substrates. Recently, you have developed a bi-functional Lewis acid catalyzed DA/carbocyclization cascade cyclization reaction, which can rapidly construct a series of highly functionalized cis-hydrindanes with all-carbon quaternary stereogenic center. Base on this new strategy, the objective of this project is to develop the second generation bi-functional Lewis acid catalyzed DA/carbocyclization cascade cyclization reaction into a general synthetic method, which can construct the 6,6,5-and6,6,6,5-fused ring systems from simple substrates in one-pot for synthesis of ent-kaurene related natural products with important biological activities, including platensimycin, platencin, trichorabdal A and maoecrystal Z.

双功能Lewis酸可通过与底物生成σ-和π-络合物，在"一锅煮"的条件下催化不同的环化反应，在连续环化反应中是非常有用的催化剂。我们最近研发出一种双功能Lewis酸催化的DA/carbocyclization连续环化反应，能快速地构建一系列具有全碳季碳手性中心的高度官能团化的cis-hydrindanes。因此，本课题的目标是基于这种新的策略，发展第二代的双功能Lewis酸催化的DA/carbocyclization连续环化反应，使之成为一个通用的合成方法。能以简单的原料，在"一锅煮"的条件下快速地构建6,6,5-及6,6,6,5-并环体系，并应用于合成多种与ent-kaurene（对映体-贝壳杉烯）结构相关，而且具重要生物活性的天然产物，包括platensimycin、platencin、trichorabdal A和maoecrystal Z。

本项目的主要目的是研发基于双功能Lewis酸作为催化剂的新型串联环化反应，并应用于ent-kaurene类天然产物的合成中，这类的天然产物具有抗癌、抗炎和抗菌等重要生物活性，合成的ent-kaurene类天然产物小分子库是研究抗癌药物重要的工具。双功能Lewis酸可通过与底物生成σ- 和π-络合物，在”一锅煮”的条件下催不同的环化反应，实现”一锅煮” 的串联环化反应构建多环体系。我们首先利用计算的方法研究一系列Lewis酸的特性，筛选合适的Lewis酸作为催化剂，发展了ZnBr2诱导DA/carbocyclization串联环化反应构建6,6,5-并环体系，并应用于Platensimycin 和 Platencin的合成研究（Org. Lett. 2013, 15, 524和J. Org. Chem. 2013, 78, 7912）。我们计划利用同一个反应构建6,6,6,5-并环体系，但研究过程中遇到困难，经调整合成策略及大量筛选反应条件后，最终研发出一个新的合成策略，利用Me2AlCl/LiBr诱导DA反应和Mukaiyama Michael/carbocyclization串联环化反应，完成计划中ent-kaurene家族天然产物的四环骨架，并应用于ent-kaurene家族天然产物Eriocalyxin B、Xerophilusin I及15-epi-Enmelol的全合成中。由于Eriocalyxin B 和Xerophilusin I拥有非常好的抗癌活性，而且毒性低，所以我们正研究这两个天然产物在细胞和小鼠的抗癌活性。总体而言，本项目进展顺利，所有的目标都能按计划完成，而且本项目所研发的合成方法能大量提供这类ent-kaurene天然产物及衍生物作生物活性的评估，解决了这类天然产物来源的问题，为接下来的活性测试及构效关系的研究打下重要的基础。